IL DIABETE MELLITO

1. IL DIABETE MELLITO

2. Regolazione della glicemia Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno 1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA Secreta dalle cellule-pancreatiche Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

3. L’ insulina insulina Peptide C Pro-insulina • Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %) • Proinsulina = pro-ormone  insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide) • Regolazione della secrezione di insulina • Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia e dagli amino-acidi • Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni • Meccanismo d’azione • Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio  cascata di risposte intracellulari e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo) • Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: • Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) • Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo)

4. Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l’alimentazione New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001

5. Effetti metabolici dell’insulina L’insulina è un’ ormoneIPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

6. I markers del metabolismo glicidico Glicemia Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario  poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

7. I corpi chetonici Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido -idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria) La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

8. Definizione del diabete mellito Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell’insulina. L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

9. Criteri diagnostici (ADA, 1997) Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni 30’ per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

10. Altre definizioni (ADA, 1997) Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 110 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno 110-126 mg/dl Glicemia 2 ore post- carico orale Glicemia a digiuno DM 200 DM IGT 140 126 IFG 100 NT N (mg/dl) (mg/dl)

11. Classificazione del diabete mellito • Diabete di tipo 1 • una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme “idiopatiche” • il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica • interessa essenzialmente bambini e adolescenti • Diabete di tipo 2 • iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. • interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di diabete PIU’ FREQUENTE • comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

12. Altre forme di diabete mellito Diabete secondario Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibili Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina Sindrome genetiche complesse con diabete Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

13. Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di rischio Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) Familiarità: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

14. I markers biologici del diabete di tipo 1 L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi

15. Presentazione clinica del diabete di tipo 1 Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramenteadulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei nuovi casi sono obesi Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliuria(aumento della quantità di urine >2400ml), polidipsia (aumento dell’introito di acqua), dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

16. Fisiopatologia del diabete di tipo 1 La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate: Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata  superamento della soglia renale di riassorbimento  glicosuria  poliuria poliurodipsia Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche  perdità di massa grassa Riserve proteiche  perdità di massa magra (muscolare) Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone dimagrimento

17. La cheto-acidosi diabetica Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano: Disidratazione severa per poliuria Produzione massiccia di corpi chetonici La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

18. Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

19. Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica..

20. Obesità e diabete L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003) L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina  aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA)  insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-, resistina, interleuchina-6 Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.

21. Ipoglicemia e diabete Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o alcuni farmaci antidiabetici orale) Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl 2 condizioni d’insorgenza: Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell’organismo (es: attività fisica)

22. Fisiopatologia dell’ipoglicemia L’ipoglicemia provoca: Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma Un’attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico Manifestazioni “adrenergiche” : fame, sudorazione, tremore, tachicardia.. Dopo l’ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di “contro-regolazione”, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)

23. Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all’iperglicemia cronica Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico) Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare  contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia. Stress ossidativo Aumentata produzione di ione superossido (0.) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO  disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze. Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio  sorbitolo poco diffusibile  rigonfiamento cellulare osmotico  es: cataratta

24. Le complicanze del diabete La microangiopatia diabetica Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche La macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa  complicanze cardiovascolari Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni Cataratta Piede diabetico

25. La microangiopatia diabetica La RETINOPATIA diabetica Retinopatia semplice  proliferativa Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta.. “oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus La NEFROPATIA diabetica Glomerulopatia diabetica  IRC progressiva Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione La NEUROPATIA diabetica Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli, alterazioni della mielina…)

26. La RETINOPATIA DIABETICA 2 stadi evolutivi principali Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneuvrismi, essudati + emorragie puntiformi Retinopatia proliferante: dopo una fase “pre-proliferativa” con segni di ischemia retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica complicanze acute: emorragie, distacco di retina rischio di cecità

27. La NEFROPATIA DIABETICA L’evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale 1° Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance della creatinina 2° Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con iperfiltrazione e microalbuminuria (20-200 ug/min) 3° Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e aumento della PA (filtrazione glomerulare normale) 4° Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva, macroalbuminuria e ipertensione arteriosa 5° Stadio: Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale

28. La NEUROPATIA DIABETICA 2 aspetti Neuropatia periferica Danni a carico dei nervi sensitivi + motori  parestesie, ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute-- Neuropatia autonomica Danni a carico del sistema nervoso autonomo Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare, ritenzione urinaria, impotenza..) Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, morte improvvisa..) Ridotta percezione dell’ipoglicemia

29. La MACROANGIOPATIA DIABETICA Una forma di ATEROMATOSI istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali Fattori aggravanti: Obesità Ipertensione arteriosa Fumo Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL)

30. Insulino-resistenza e macroangiopatia Obesità viscerale stato protrombotico INSULINO-RESISTENZA DIABETE di tipo 2 Infiammazione Dislipidemia LDL; HDL; TG Ipertensione arteriosa Stress ossidativo ATEROMATOSI ACCELERATA

31. Complicanze della macroangiopatia diabetica Sono quelle dell’ateromatosi diffusa: Cardiopatie ischemiche Angina / infarto miocardico Patologia cerebrovascolare TIA / ictus cerebrale Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante) Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena

32. Il piede diabetico Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito: Ischemia (macroangiopatia) Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia) Infezioni (batteriche, micosi..) Vari tipi di lesioni Deformazioni osteoarticolari (neuropatia) Ulcere (origine vascolare e neurogena) Infezioni Gangrena Esempio di ulcera diabetica