DIABETE MELLITO: TERAPIA

1. DIABETE MELLITO:TERAPIA Roma, 4 Aprile 2011 Prof.ssa M. Cilli Dott.ssa C. Cipriani

2. PREVENZIONE Categorie a rischio per diabete mellito: • ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO(IFG): • glicemia a digiuno 100-125 mg/dl • INTOLLERANZA AI CARBOIDRATI (IGT): • glicemia a 2 ore da OGTT 140-199 mg/dl • HbA1C: 5,7-6,4% Riduzionedel 7% del peso corporeo; almeno 150 minuti/settimana di attività fisica moderata Monitoraggio annuale In pazienti ad alto rischio (es. multipli fattori di rischio, progressione dell’iperglicemia nonostante le modifiche allo stile di vita) METFORMINA? ADA 2011

3. Valutazione clinica • Anamnesi accurata: storia clinica, a. farmacologica • Valutazione complicanze del diabete • Esame obiettivo: P.A., es. fondo oculare, tiroide, cute, piedi (ispezione, polsi, riflessi, valutazione propriocezione, vibrazione, sensibilità), v. odontoiatrica • Esami di laboratorio: Emoglobina glicata, profilo lipidico, funzionalità epatica e renale, albuminuria, TSH (DM tipo 1) TERAPIA • NON FARMACOLOGICA • FARMACOLOGICA ADA 2011

4. Management del paziente con diabete • Educazione del paziente e della famiglia Valutare età, attività lavorativa o scolastica, attività fisica, alimentazione, fattori socio-culturali, presenza o meno di complicanze • Coordinazione tra diversi specialisti (medici, infermieri, dietisti, odontoiatri) ADA 2011

5. OBIETTIVI • Raggiungere e mantenere il controllo glicemico, modificando la terapia quando l’obiettivo non è raggiunto • Ridurre delle complicanze microvascolari e ritardare o ridurre le complicanze macrovascolari • Trattamento intensivo non indicato in tutti gli individui • Iniziare insulina al momento della diagnosi è raccomandato per i pazienti che si presentano con perdita di peso o altri sintomi o segni di iperglicemia severa ADA 2011

6. OBIETTIVI EMOGLOBINA GLICATA < 7% GLICEMIA PREPRANDIALE 70-130 mg/dl PICCO GLICEMICO POSTPRANDIALE < 180 mg/dl riduzione complicanze vascolari e neuropatiche • OBIETTIVI individualizzati sulla base di: • durata del diabete • • età/aspettativa di vita • • comorbidità • • IRC o complicanze microvascolari avanzate • • rischio di ipoglicemia • • considerazioni individuali ADA 2011

7. CORRELAZIONE EMOGLOBINA GLICATA-GLICEMIA ADA 2011

8. TERAPIA FARMACOLOGICA DIABETE TIPO 1

9. TERAPIA INSULINICA

10. TERAPIA INSULINICA • Secrezione insulinica: • azione DEL’insulina:

11. TERAPIA INSULINICA • 3-4 somministrazioni/die (insulina basale + insulina ai pasti) Dose da regolare in base a: Glicemia pre-prandiale Introito di carboidrati con il pasto Attività fisica • ANALOGHI INSULINA (soprattutto se ipoglicemia): molecole di insulina tradizionale, prodotte per ingegneria genetica e modificate nel numero o nella posizione di alcuni aminoacidi, in modo tale da ottenere diverse caratteristiche di picco e di durata d’azione ADA 2011

12. FABBISOGNO INSULINICO • Varia da soggetto a soggetto in base all’apporto calorico e al dispendio energetico • In genere 0,5-1 UI/Kg di peso corporeo così distribuiti: • 15% prima di colazione • 30% prima di pranzo • 30% prima di cena • 25% prima di coricarsi (comunque 3 ore dopo la cena)

13. TERAPIA INSULINICA • Insulina umana biosintetica, prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante • Formulata con diverse farmacocinetiche per mimare la secrezione insulinica fisiologica • Diverso assorbimento, inizio, picco e durata d’azione • INSULINA REGOLARE • ANALOGHI: ad azione rapida • ad azione intermedia

15. ULTRALENTA REGOLARE LISPRO NPH GLARGINA GLICEMIA

16. TERAPIA INSULINICA: mezzi di somministrazione • Siringhe •Tubofiale per penna • Penne preriempite •Infusori

17. TERAPIA INSULINICA • Ci sono diversi schemi terapeutici, in cui si combinano le varie insuline • Lo scopo è quello di mimare il più possibile la secrezione insulinica fisiologica • Lo schema prevede la somministrazione di insulina pronta (prima dei pasti) e di insulina ad intermedi/lunga durata d’azione (bed time) • Importante l’EDUCAZIONE del paziente

18. SCHEMI TERAPEUTICI: PRINCIPI GENERALI • La glicemia a digiuno è principalmente determinata dall’insulina intermedia/a lunga durata della sera precedente • La glicemia preprandiale è funzione dell’insulina rapida del mattino • La glicemia prima della cena è funzione dell’insulina intermedia del mattino o dell’insulina rapida prima del pranzo • La glicemia prima di coricarsi è funzione dell’insulina rapida prima della cena

19. 8 12 16 20 24 4 8 Ore SCHEMA OTTIMALE Insulina LISPRO o ASPART ai pasti Insulina GLARGINA ore 23

20. 8 12 16 20 24 4 8 Ore SCHEMA INTENSIVO Insulina rapida prima dei tre pasti Insulina intermedia ore 22-23 Insulina rapida prima dei 3 pasti Insulina intermedia a basse dosi (da 2 a 6 UI) in associazione

21. TERAPIA INSULINICA

22. POMPA INSULINICA • Dispositivo che permette l’infusionesubcutaneacontinua di insulina • Utile nei pazienti che non riescono ad ottenere il controllo glicemico mediante la somministrazione convenzionale • Gold standard per il rimpiazzo dell’i. basale nel DM tipo 1 • Vantaggi: si può programmare la velocità • di infusione sulla base delle richieste notturne e diurne, anche in considerazione dell’attività fisica • Limiti: costo, rischio di ipoglicemia o iperglicemia, (difficoltà a controllare l’infusione di insulina in base ai livelli glicemici o per ostruzione del dispositivo), rischio di infezione o ulcera a livello del catetere o di sviluppo di lipodistrofia nella sede di infusione

23. TERAPIA FARMACOLOGICA DIABETE TIPO 2

24. BIGUANIDI • METFORMINA l’unica in commercio nella maggior parte dei Paesi • FENFORMINA associata a rischio di acidosi lattica • Meccanismo d’azione: riduzione della produzione epatica di glucosio, utilizzazione del glucosio, calo ponderale Riduzione della glicemia a digiuno • Riduzione emoglobina glicata: 1-2% Diabetes Care 2009

25. METFORMINA • Effetti collaterali: diarrea, nausea; acidosi lattica; può interferire con assorbimento vitamina B12 • Controindicazioni: IRC (GFR < 30 ml/minuto), studi rx con m.d.c., paz. gravemente compromessi, acidosi • Vantaggi specifici: calo ponderale, miglioramento del profilo lipidico (aumento HDL), NON causa ipoglicemia • Dosaggio: 500 mg 1-2 volte/die ai pasti oppure 850 mg/die • aumentare dopo 5-7 giorni la dose se non si presentano effetti collaterali • dose massima efficace 1000 mg 2 volte/die • dose massima va raggiunta in 1-2 mesi Diabetes Care 2009

26. SECRETAGOGHI • Stimolano la secrezione insulinica interagendo con i canali del potassio ATP-dipendenti della β-cellula pancreatica SULFANILUREE GLINIDI

27. SULFANILUREE • Prima generazione: CLORPROPAMIDE, GLIBENCLAMIDE • Seconda generazione: GLICLAZIDE, GLIMEPIRIDE, GLIPIZIDE e loro formulazioni a lunga durata • Riduzione emoglobina glicata: 1-2% • Effetti collaterali: ipoglicemia anche grave (soprattutto negli anziani e s. di prima generazione); aumento di peso • Controindicazioni: epatopatia, nefropatia • Vantaggi specifici: azione rapida, MA mantenimento del target glicemico nel tempo meno efficace rispetto ad altri farmaci Diabetes Care 2009

28. GLINIDI • Emivita più breve rispetto alle sulfaniluree • somministrazioni più frequenti • REPAGLINIDE • Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1,5% • Svantaggi: ipoglicemia (meno frequente rispetto a sulfaniluree), aumento di peso, dosi frequenti (3-4 volte/die), costo • Controidicazioni: epatopatia • Vantaggi specifici: azione rapida Diabetes Care 2009

29. TIAZOLIDINEDIONI • Agonisti del PPAR-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) Diabetes Care 2009

30. TIAZOLIDINEDIONI • Aumentano la sensibilità di muscolo, tessuto adiposo e fegato all’insulina endogena ed esogena riduzione dell’insulino-resistenza • Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1,4% • Effetto più duraturo sul controllo glicemico • PIOGLITAZONE, ROSIGLITAZONE • Effetti collaterali: aumento di peso, aumentata adiposità (sopr. subcutanea), edema e aumentato rischio di scompenso cardiaco congestizio, IMA (Rosiglitazone) e fratture • Vantaggi: alcuni studi dimostrano una riduzione del tessuto adiposo viscerale, effetto positivo su profilo lipidico (Pioglitazone) • Controindicazioni: epatopatia, scompenso cardiaco Diabetes Care 2009

31. INIBITORI dell’α-GLUCOSIDASI • Agiscono a livello del piccolo intestino riducendo l’assorbimento dei polisaccaridi • Riduzione emoglobina glicata: 0,5-0,8% • Svantaggi: frequenti effetti GI (flatulenza, aumento degli indici di funzionalità epatica), dosi frequenti (3 volte/die), costo • Controidicazioni: epatopatia/nefropatia • Vantaggi specifici: effetto neutro sul peso corporeo Diabetes Care 2009

32. AGONISTI del GLP-1 • Glucagon-like peptide-1: famiglia delle INCRETINE • prodotto da cellule L del piccolo intestino

33. AGONISTI del GLP-1 • EXENATIDE, iniezione s.c. • Legame a recettore del GLP-1 su β-cellula pancreatica • Potenzia la secrezione insulinica stimolata dal glucosio • Riduzione secrezione glucagone e della motilità gastrica • Emivita più lunga del GLP-1 • Riduzione emoglobina glicata: 0,5-1% • Vantaggi specifici: perdita di peso, NO ipoglicemia • Effetti collaterali: GI (nausea, vomito, diarrea) • Svantaggi: 2 somministrazioni/die, sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo Diabetes Care 2009

34. INIBITORI del DPP-4 • Dipeptil peptidasi-4: enzima di degradazione delle incretine Gli inibitori aumentano l’azione delle incretine (GIP, GLP-1) Aumentata secrezione di insulina glucosio-mediata e soppressione della secrezione di glucagone • SITAGLIPTIN, VIDAGLIPTIN • Riduzione emoglobina glicata: 0,5-0,8% • Vantaggi specifici: no effetti sul peso corporeo, NO ipoglicemia • Svantaggi: sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo Diabetes Care 2009

35. AGONISTI dell’AMILINA • PRAMLINTIDE • Analogo sintetico dell’AMILINA • Rallenta il riempimento gastrico • Inibisce la produzione di glucagone glucosio-dipendente Riduzione dell’iperglicemia post-prandiale • Riduzione dell’emoglobina glicata: 0,5-1% • Vantaggi specifici: perdita di peso • Effetti collaterali: nausea • Sicurezza a lungo termine non conosciuta, costo • Approvata solo in associazione ad insulina Diabetes Care 2009

36. TERAPIA INSULINICA • Riduzione dell’emoglobina glicata: 1,5-3,5% • Vantaggi specifici: non limite di dose, rapido effetto, miglioramento del profilo lipidico • Svantaggi: da 1 a 4 somministrazioni durante la giornata, aumento di peso, rischio di ipoglicemia, costo (analoghi) • Necessarie solitamente dosi maggiori rispetto al diabete tipo 1: 1 unità/kg Diabetes Care 2009

37. Insulina a durata d’azione intermedia (bedtime) o a lunga durata d’azione (bedtime o mattino): 10 UI o 0,2 ui/kg Controllo glicemia a digiuno tutti i giorni , aumentando la dose di 2 UI/ 3 gg (o 4 UI/ 3 gg se glicemia molto elevata), fino al target terapeutico Se ipoglicemia o glicemia a digiuno < 70 mg/dl: ridurre di 4 UI la dose serale HbA1C ≥ 7% dopo 2-3 mesi SI NO Se glicemia a digiuno a target, valutare glicemia prima di pranzo, cena o serale e aggiungere insulina rapida pre-prandiale Continuare e controllo HbA1C ogni 3 mesi NO HbA1C ≥ 7% dopo 2-3 mesi SI Valutare glicemia a 2 ore dal pasto e aggiustare dose di insulina rapida pre-prandiale Diabetes Care 2009

38. Diabetes Care 2009

39. ALGORITMO TERAPEUTICO Diabetes Care 2009 Diabetes Care 2009

40. TERAPIA durante eventi acuti • Il controllo glicemico peggiora in corso di eventi acuti (patologie cardio-vascolari, traumi, infezioni, interventi chirurgici, etc) • Necessario sospendere terapia orale ed iniziare terapia insulinica fino alla risoluzione del quadro clinico • Si possono accettare come soddisfacenti target glicemici più elevati che di norma

41. NUOVE TERAPIE

42. INIBITORI della PARP • POLI-ADP-RIBOSIO-POLIMERASI • Meccanismo unificante del danno cellulare indotto dall’iperglicemia

43. INIBITORI della PARP Nel diabete sperimentale a lungo termine, il trattamento con l’inibitore della PARP previene completamente anche la lesione strutturale maggiore sia della retinopatia non proliferativa umana sia di quella sperimentale: i capillari acellulari

44. TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE • Diabete mellito tipo 1 • Successo: 80% ad 1 anno • 20% a 5 anni • Importante la qualità ed il numero delle isole • Limiti: tossicità da immunosoppressione, scarsità di donatori, effetti collaterali legati alla procedura (sanguinamento, ulcera, diarrea, anemia, cisti ovariche) • Nuove strategie: differenziazione di isole pancreatiche da cellule staminali • Trapiantate in topi diabetici non obesi, hanno determinato un abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue

45. TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE: cellule staminali • La loro capacità di ripristinare una concentrazione adeguata di glucosio nel sangue, in vivo, non è ancora stata dimostrata • Si sta cercando di prelevare le cellule staminali pancreatiche dei pazienti per realizzare trapianti autologhi ai quali si associ un rischio di rigetto molto basso • Alcuni ricercatori statunitensi sono riusciti, utilizzando cellule staminali embrionali, a selezionare le progenitrici delle cellule pancreatiche che poi hanno fatto replicare, utilizzando particolari condizioni di coltura

46. GRAZIE