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Place des nouveaux traitements antifongiques chez l’immunodéprimé

Place des nouveaux traitements antifongiques chez l’immunodéprimé. Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Diapos disponibles sur: www.infectio-lille.com/diaporamas/antifongiques.

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Place des nouveaux traitements antifongiques chez l’immunodéprimé

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  1. Place des nouveaux traitements antifongiques chez l’immunodéprimé Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Diapos disponibles sur: www.infectio-lille.com/diaporamas/antifongiques 9ème journée Maurice RAPIN «Infections à l'hôpital»  - 16 Octobre 2008

  2. Antifongiques systémiques aminocandine isavuconazole ravuconazole anidulafungine • Nouvelles galéniques • Nouvelles molécules • Nouvelles stratégies • Prophylaxies • Traitements précoces • Associations posaconazole micafungine caspofungine voriconazole nyotran ambisome amphotec abelcet itraconazole fluconazole ketoconazole terbinafine miconazole griseofuline 5-flucytosine Amphotéricine b nystatine 1950 1960 1970 1980 1990 2000

  3. Spectre antifongique

  4. Paroi de la cellule fongique Echinocandines • Membrane cytoplasmique de la cellule fongique • Blocage de la synthèse de l’ergostérol • Blocage de l’incorporation de l’ergostérol Azolés Polyènes • Noyau de la cellule fongique • Biosynthèse des acides nucléiques flucytosine Cibles des antifongiques Classe thérapeutique

  5. Infections fongiques invasives et ID • Aspergillose invasive • Cures d’induction LAM/SMD • Allogreffes de moelle • Greffes d’organes (poumon, cœur) • Candidoses invasives • Candidoses hépato-spléniques post aplasie • Candidémies et greffes d’organes (foie) • Autres mycoses invasives • Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/zygomycoses • DID: Zygomycoses • VIH: Cryptococcose/Penicillium

  6. Amélioration du pronostic de l’AI Essai clinique Toutes AI diagnostiquées p=0,002 Herbrecht et al. NEJM 2002; 347:408-15 Nivoix et al CID 2008;47:1176–1184

  7. Obsolescence rapide des recommandations • 2000 • IDSA: aspergilloses et candidoses • 2001 • Société Allemande d’hémato/cancéro: mycoses invasives • 2003 • Société Espagnole de infectio/microbio: aspergilloses • 2004 • CHRU Lille: Aspergilloses et candidoses • Consensus Français: aspergilloses et candidoses • IDSA: candidoses • 2005 • 1er ECIL: mycoses invasives en hématologie • 2006 • Société Andalouse de MI: mycoses invasives • 2007 • 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie • 2008 • IDSA: aspergillose • IDSA: candidoses - draft

  8. Difficulté d’évaluer les nouvelles molécules • Candida: • Essais randomisés • Candidoses oropharyngées, parfois oesophagiennes • Candidémies • Peu ou pas de neutropéniques • Aspergillose • Essais randomisés • Prophylaxie • Curatif: recrutement difficile • Etudes ouvertes • Traitement curatif • Généralement en sauvetage

  9. Quelques nouveautés des « vieilles molécules » • Voriconazole • Candidémies (non neutropéniques) (370 pts) • Non inférieur à AmB-D puis fluco (65% vs 71%) • Prophylaxie primaire aspergillose /LAM (25 pts) • Arrêté devant résultats posaco mais prometteur • Ambisome • Aspergillose invasive (201 pts) • 3 mg/kg non inférieur (et moins toxique) à 10 mg/kg • 50% vs 46% Kullberg et al. Lancet 2005;366:1435-1442. Vehreschild et al. J Infect. 2007;55:445-9 Cornely et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 1289-97

  10. Posaconazole • Triazolé per os • A prendre pendant des repas gras • Inhibiteur du CYP3A4: • Interactions médicamenteuses < vorico • Facteur PK majeur: ASC/CMI (~ 200/Aspergillus) • Curatif: 400 mg/12h (ou 200 mg/6h) • Préventif: 200 mg/8h • AMM: • Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les: • Inductions/consolidation de LAM ou SMD induisant une neutropénie prolongée • Receveurs de greffe de CSH sous immunosuppresseur à haute-dose pour la GVH • Aspergillose invasive si réfractaire/intolérant à ampho B ou itra • Fusariose si réfractaires/intolérants à ampho B • Candidose oropharyngée : en 1ère intention si pathologie sévère ou si immunodéprimés avec faible réponse attendue à un traitement local. • Chromoblastomycose et mycétome si réfractaire/intolérant à itra • Coccidioïdomycose si réfractaire/intolérant à ampho B, à itra ou au fluco • Activité sur zygomycetes mais pas d’AMM

  11. Candidoses oropharyngées • Posaconazole vs fluco • Etude I97-331 (100 mg/j): 336 patients • Non infériorité à 15%: 91,7% vs 92,5% succès • Rechutes: 55,7% vs 63,8% • Etude I96-209 (50 à 400mg/j): 486 patients • Non infériorité à 15%: 76,6-87% vs 89,2% succès Vazquez et al. Clin Infect Dis 2006;42:1179-86 Dossier FDA

  12. Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.

  13. Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 2% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely et al.N Engl J Med 2007; 356: 348-59

  14. Echinocandines • Anidulafungine, Micafungine (=caspofungine) • Inactives sur zygomycoses et cryptocoque • Moins actives sur C. parapsilosis • Uniquement IV • Médiocre diffusion cérébrale

  15. Anidulafungine • Dose de charge J1 puis posologie unique quel que soit le poids • 6g d’éthanol par ampoule • Non métabolisé • Pas d’induction du CYP450 • Interactions médicamenteuses limitées • Concentration dépendant/Candida • Effets secondaires • Cytolyse: pas plus que fluconazole • Liés à la perfusion: limités si passé lentement • Dyspnées rapportées, non liées à, et n’entrainant pas d’arret du traitement • AMM: • Candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique

  16. Micafungine • Posologies variables selon poids <>40Kg • Faible métabolisme hépatique • Temps dépendant/Candida (demie vie: 10-17h) • Effets secondaires • Hépatotoxicité: 8% • 20 DC avec hépatopathies en partie liée à la molécule • AMM • Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV • Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. • Candidose invasive • Restrictions: • Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques. Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres antifongiques n’est pas appropriée • Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés

  17. Candidoses oesophagiennes • Micafungine vs fluconazole 200 mg • Posologies (n=245): 50 à 150 mg/j: 67à90% vs 87% • Posologie (n=523): 150 mg/j: 87% vs 87 % guérison clinique • Rechute à S4: 84,8% vs 88,7% • Micafungine 150/j ou 300/2j vs caspo 50mg (n=450) • Non infériorité entre les 3 groupes • Anidulafungine 50 vs fluconazole 100 mg (n=601) • 97,2% vs 98,8% d’amélioration • 87% vs 91 guérison mycologique • 36% vs 10% rechutes à S2 (p<0.001) de Wet et al. Clin Infect Dis. 2004 ;39:842-9. de Wet et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899-907. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00665639 Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-5

  18. Prophylaxie : Micafungine • Allo/auto greffe médullaire (n=882) • Prophylaxie des infections à Candida • (du conditionnement à la prise de greffe) • Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg) • Infections prouvées ou probables: • 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida) • Efficacité: • 80% vs 73% (p=0.03) • 71,4% vs 68,4%: allogreffes • 89,2% vs 80,1%: autogreffes • Pas de différence de mortalité • 4,2% vs 5,7% Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.

  19. Candidémies : Anidulafungine • Candidoses invasives: anidula 100mg/j vs fluco 400mg/j • Non infériorité à 20% • 245 patients • 14-23% immunodéprimés – 13% neutropéniques • Taux de réponse clinique • Anidula: 75% vs fluco 60% (p=0.01) • Mais: • Effet centre marqué (si 1 centre enlevé, pas de supériorité) • Différence de mortalité non significative (23 vs 33%, p=0.13) Reboli et al.N Engl J Med. 2007;356:2472–82

  20. Candidémies : Micafungine • 100 mg/j vs ambisome 3 mg/kg/j • Mitt: 183/247 (74,1%) vs 172/247 (69,6%) • Contre caspofungine 50 Kuse et al. Lancet 2007; 369:1519-27 12% neutropénie 30-40% ID 10% neutropénie 30-40% ID Pappas et al. Clin Infect Dis 2007; 45 : 883-93 Pas de différences: mortalité ou rechute

  21. Aspergilloses • Posaconazole • 1 étude comparative (n=107) à contrôles externes (=86) • 42% de réponse vs 26% • Caspofungine • Sauvetage (n=90): 45% réponse • Micafungine • Première ligne (n=12) 50% ou sauvetage (n=22) • 41% réponse • Première ligne/sauvetage (71% aspergillomes) (n=41): 58% de réponse Walsh et al. Clin Infect Dis. 2007;44:2-12. Maertens et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1563-71 Denning et al. J Infect. 2006;53:337-49. Kohno et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:372-9.

  22. Candidoses hépato-spléniques • Modification des critères diagnostiques • Imagerie évocatrice, sans documentation • 2002: CHS « probable » • 2008: CHS « possible » • Concept de syndrome de reconstitution immune (IRIS) • Antifongique • Corticothérapie (0,6 mg/kg/j) • Facilite réalisation programme de chimiothérapie Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

  23. Associations antifongiques • Etudes rétrospectives • Marr (caspo/vorico) /Kontoyiannis (caspo/ambisome) • Etudes prospectives ouvertes • Caspofungine + autre molécule • 53 patients – 49% réponse à S12 • Micafungine + autre molécule • 174 patients (sauvetage) - 34.5% de succès en fin de TT • Anidula + ambisome (NCT00036166): • 30 Pts MITT – 72% échec • Etudes randomisées • Combistrat: étude pilote 30 patients • AmB 3 mg/kg +Caspo 70/50 vs Ambisome 10 mg/kg • 67% vs 27% réponse S12 • Vorico + anidula vs vorico (NCT00531479) • En cours d’inclusion Maertens et al.Cancer 2006;107:2888-97 Denning et al. J Infect. 2006;53:337-49. Caillot et al. Cancer 2007;110:2740-6.

  24. Recommandations récentes • ECIL: European Conference on Infections in Leukaemia • Sept 2007, Diapos en ligne sur: http://ichs.org/ecilslides.htm • IDSA • Aspergillus: 2008 CID 2008;46:327-60 • Candida: 2008 Draft – diapos ICAAC 2007 • Analyse comparative disponible sur www.infectio-lille.com rubrique diaporamas/antifongiques

  25. Les recommandations de grade A • Prophylaxie primaire A1 • Posaconazole: Allogreffe et GVH/LAM et SMD à haut risque • Fluconazole: Strictement jusqu’à prise de greffe (ECIL) • Prophylaxie secondaire:A3 • Triazolés/Ampho B liposomale • Traitement empirique A1 • Amphotéricine/Caspofungine • Itraconazole/Voriconazole (IDSA) • Traitement curatif: Aspergillosepremière ligneA1 • Voriconazole • Ambisome • Traitement curatif: aspergillose sauvetage: A2 • Amb lipidique (IDSA) • Candidémies du neutropénique: A2 (IDSA) • Candine ou ampho lipidique

  26. Triazolés et dosages sériques (1) • Intérêts • Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique • Explication d’échecs • Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie • Vorico • Incohérences posologiques • Posologie vorico PO < vorico IV pour patients de > 50kg • Corrélation taux sérique et échec/toxicité • Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

  27. Triazolés et dosages sériques (2) • Posaco • Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite Krishna G et al. Pharmacotherapy 2007;27:1627-36 Source FDA GCSH LAM/SMD

  28. Conclusion: Place des nouveaux antifongiques chez l’immunodéprimé 1/2 • Prophylaxie • Posaconazole surement, mais….. • Dans des sous populations de patients encore mal définies • Tenir compte de l’incidence/conditions locales (secteur protégé, HEPA) des API • Micafungine probablement pas…. • Tant qu’on a pas levé les incertitudes sur l’hépatotoxicité • Empirique • Pas d’arguments pour changer de molécules (ambisome/caspo, vori ?) • Tenir compte des prophylaxies pour la décision de traitement empirique/choix de la molécule

  29. Conclusion: Place des nouveaux antifongiques chez l’immunodéprimé 2/2 • Aspergilloses • Pas d’arguments pour changer de monothérapie: • vorico ou ambisome • Associations: Pour quels patients/situations cliniques ? • Caspo + ambisome: 1 seul petit essai • Anidula + vorico: à attendre • Candidoses invasives • Manque de données dans les populations ID • Candines intéressantes • Anidula à confirmer • Candidoses hépato-spléniques • Corticothérapie: posologie et durée optimales ? • Quels antifongiques ? IDSA 2004: AmbD et fluco

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