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HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS. Funciones del Fierro. Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina  transporte y almacenamiento Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, NOS, ciclooxigenasa). Contenido de Fe. 3-4 g total Hemoglobina 2,5 g Otras Proteínas 0,4 g

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HEMOCROMATOSIS

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Presentation Transcript

  1. HEMOCROMATOSIS

  2. Funciones del Fierro • Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina  transporte y almacenamiento • Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, NOS, ciclooxigenasa)

  3. Contenido de Fe • 3-4 g total • Hemoglobina 2,5 g • Otras Proteínas 0,4 g • Unido a transferrina 0,007 g • Depósito (ferritina – hemosiderina) 1,0 g

  4. Absorción y Metabolismo del Fierro www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/iron_cycle_popup.htm

  5. Transporte Fe en el enterocito Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009

  6. Regulación de absorción de Fe por Hepcidina Yujie Cui Y et al 2009 Kidney International 76, 1137-1141

  7. Hepatocito

  8. Resumen

  9. Sobrecarga de Fe • Causas • Hereditaria • Aumento absorción Fe intestinal (100-400%) • Sobrecarga Fe • Dietaria (“Africana”) • Transfusional • Insulinoresistencia? • Mayor externalización de receptores de transferrina

  10. Diagnóstico • Saturación Transferrina > 60% ♂ , > 50% ♀ (> sensibilidad) • Ferritina > 300 ♂ , > 200 ♀ (ng/ml) • Falsos positivos • Enf hepaticas (NAFLD, Hepatitis, OH) • Enf inflamatorias (obesidad, AR, LES) • RNM hepática o cardíaca • Biopsia hepática

  11. Transporte de Fe y Hemocromatosis Hereditaria HH tipo 2b HH tipo 4 HH tipo 1 HH tipo 3 HH tipo 2a Stäl P et al Läkartidningen 2009; 104: 1696-1700

  12. HH-1 • Mutaciones missense en gen HFE (cr. 6) • C282Y (Cisteína Tirosina) • H63D (Histidina  Ac Aspártico • Proteína HFE en hepatocitos • Se dimeriza con TfR • Regula síntesis hepcidina

  13. Proteína HFE

  14. Relación fenotipo - genotipo • La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%) • Fenómenos asociados • Enfermedades • Porfiria cutánea tarda, β talasemia • Mutaciones • Hemojuvelina, hepcidina • Alcohol

  15. Frecuencia mundial y Chile • Pacientes con Hemocromatosis C282Y (+) en USA • Blancos: 44% • Americanos nativos: 11% • “Hispanos”: 2,7% • Negros: 1,4% • Asiáticos: 0,004%

  16. Frecuencia en Chile Wolff C et al. Medicina (B. Aires) 1996; 66: 421-426 Wohllk N et al. Annals of Int Med 2003; 139: 708-9

  17. HH-3 • Mutaciones en gen TfR2 (cr.7) • Receptor TfR2 en hepatocitos que une transferrina • Se dimeriza con proteína HFE • Es el sensor de la saturación de la transferrina • Sus niveles aumentan en forma proporcional a la concentración de transferrina unida a Fe • 25 casos descritos

  18. Gen TFR 2 p.Arg30fx IVS13+1 G>A

  19. Hepatocito

  20. Relación Genotipo- Fenotipo HH Pietrangelo A. Gastroenterology 2010: 139: 393-408

  21. Screening

  22. Manifestaciones Clínicas Hemocromatosis • Daño hepático  Cirrosis  Hepatocarcinoma • Manifestaciones cutáneas • Endocrinopatía • Miocardiopatía (Dilatada o Restrictiva) • Artropatía • Otros

  23. Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis (HH-1) • Diabetes Mellitus • Hipogonadismo Hipogonadotropo • Otros • Osteoporosis • Hipotiroidismo Secundario • Insuficiencia Adrenal Secundaria • Diabetes Insípida • Hipertrigliceridemia

  24. Diabetes Mellitus • 40-50% de los pacientes con HH tienen alteración de la glicemia (ITG o Diabetes) • Reportes más recientes describen < frecuencia (20%) • No está recomendado screening genético de HH en Diabetes 2 • Se recomienda estudio de sobrecarga de Fe en diabéticos “atípicos” • En todo paciente con HH debe evaluarse metabolismo glucosa Young J Presse Med. 2007; 36: 1319–25

  25. Modelos animales HFE(-/-) • Aumento 72% contenido de Fe en islotes • Disminución volumen islotes 45% • Aumento marcadores apoptosis 2,7x • Disminución sensibilidad de cel β a glucosa • Aumento stress oxidativo en islote • Peroxidación lipídica • Formación radicales OH Utzschneide K et al. Nature Rev Endocrinol 2010; 6: 26-36

  26. Estudios en pacientes con HH • En pacientes sin DM • Disminución fase de secreción precoz de insulina • En pacientes con ITG y DM • Aumento resistencia insulina Quantitative insulin sensitivity check index Oral glucose insulin sensitivity index M. Hatunic et al. / Metabolism Clinical and Experimental 59 (2010) 380–384

  27. Efecto flebotomia o quelacion • Datos variables según alteración del metabolismo de la glucosa y severidad de HH • Mayor respuesta en pacientes no diabéticos y en etapas precoces, especialmente parámetros de función de célula β • Cut-off de sobrecarga de Fe?

  28. HipogonadismoHipogonadotropo • Infiltración específica de gonadotropos • Transportadores de Fe (TFR) ausentes en otras líneas hipofisiarias • Clásicamente 10-100%  6,4% • Si se presenta en mujeres  HH juvenil • Mucho más tardío en HH-1 (claro predominio en hombres), asociado a cirrosis McDermott J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:2451–5

  29. Evolución y Terapia • Esporádica respuesta a terapia de sobrecarga de Fe • Habitualmente irreversible en HH-3 • 1 embarazo en HH con terapia con gonadotrofinas • Terapia de reemplazo habitual

  30. Osteoporosis • Factores concomitantes • Hipogonadismo • Cirrosis • Def vitamina D • Osteopenia 79% Osteoporosis 34% • Mayor compromiso cuello femoral Guggenbuhl P. Osteoporosis Int 2005 16: 1809–1814

  31. TERAPIA Terapia clásica www.shutterstutter.com/blog/2008/03/hereditary-hemochromatosis.html

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