Esclerose Lateral Amiotrófica

Esclerose Lateral Amiotrófica Anderson Marcel Calestine CURITIBA 2014

INTRODUÇÃO Terminologia: • Esclerose é um termo genérico que significa endurecimento e cicatrização. • Lateral refere-se porção lateral da medula espinhal (MNSS) • Amiotrófica refere-se aos músculos que se tornam atróficos. (MNII) (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

INTRODUÇÃO • A esclerose lateral amiotrófica (ELA), é um distúrbio do neuronio motor (DNM) progressivo, atualmente incurável, neurodegenerativa que causa fraqueza muscular, deficiência, e, eventualmente, a morte. • ELA é também conhecida como doença de Lou Gehrig, famoso jogador de beisebol New York Yankee, que foi afetado com a doença. (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

HISTÓRICO (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

HISTÓRICO • Em 1830, Sir Charles Bell, descreveu uma mulher, de meia-idade, com paralisia progressiva dos membros e da língua, com sensibilidade normal. • Ao estudo anatomopatológico verificou-se que a porção anterior da medula encontrava-se amolecida, com preservação da porção posterior. (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

HISTÓRICO • Em 1848, François Aran, um famoso clínico e escritor médico francês, descreveu uma nova síndrome, denominada de Atrofia Muscular Progressiva (AMP), caracterizada por fraqueza muscular progressiva de natureza neurogênica. (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

HISTÓRICO • Em 1869, Jean Martin Charcot, e Joffroy descreveram dois pacientes com AMP com lesões associadas na porção póstero-lateral da medula espinhal. • Eles não deram o nome de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) para esta entidade, mas determinaram as características essenciais para o seu reconhecimento, desde então pouco modificadas. (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

HISTÓRICO • Também coube a Charcot a descrição de Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) e de Esclerose Lateral Primária (ELP), mas ele considerava estas duas entidades separadas da Esclerose Lateral Amiotrófica. • Entretanto, outros médicos, também famosos, como Leyden e Gowers, insistiam que estas afecções não eram distintas umas das outras. (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

HISTÓRICO • Em 1933, Brain introduziu o termo Doença do Neurônio Motor (DNM) para todas estas, aparentemente, diferentes doenças. • Hoje, é sabido que a ELA é uma das várias Doenças do Neurônio Motor que, clinicamente, tem por base o envolvimento dos neurônios motores superiores e/ou inferiores. • Porém, em alguns locais como EUA e Reino Unido, podem ter a mesma significância. (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014). (Disponível em www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

EPIDEMIOLOGIA • ELA é classificada em esporádica (90 a 95%) e familiar (5 a 10%). • Incidência: 1,5 a 2,7 por 100.000/ano • Prevalência: 2,7 a 7,4 por 100.000/ano • Fatores de Risco: História Familiar, Idade e fumantes. • Serviço militar, agricultor, operário, exposição a soldas, metais pesados, plásticos industriais, jogadores de futebol, alopecia precoce, trauma, choque elétrico e perda de gordura corporal. (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

EPIDEMIOLOGIA • Suscetibilidade genética em ELA esporádica e familiar:mutações SOD1, TARDBP, C9ORF72, ANG, FUS, OPTN, e SETX genes. • Grupos geográficos: Pacífico Ocidental (Guam), Oeste da Nova Guiné e Kii Península no Japão • Em Guam descobriu-se a ELA com um Complexo Parkinsonismo e Demência (ALS-PDC), criando se uma hipótese que a neurotoxina que afetava os MNSS e MNII era adquirida na própria dieta dos nativos, a partir do consumo da planta Cycas circinali ou da “Raposa voadora”. Essa planta é rica em BMAA, um neurotransmissor excitatório que demonstrou em cobaias levar a morte celular dos neurônios. (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

EPIDEMIOLOGIA • A incidência de ELA aumenta a cada década, especialmente depois dos 40 anos, e com pico em 74 anos, diminuindo depois; • 1,3 a 1,5 homem para cada mulher acometida; • Sobrevidade de 3 a 5 anos; (BROWN, R.H, in: Esclerose Lateral Amiotrófica e Outras Doenças do Neuronio Motor, Longo et al. Harrison Medicina Interna ,18ª Ed, Vol. 2, p. 3345-3351,McGrawHill, Porto Alegre, 2013). (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

EPIDEMIOLOGIA (Figura 1 disponível em www.pfaf.org, acessado em 13/07/2014) (Figura 2 disponível em http://www.bbc.co.uk/portuguese/ciencia/2009/08/090826_morcegoextincaog.shtml acessado em 13/07/2014)

FISIOPATOLOGIA • ELA é caracterizada por degeneração e morte dos motoneurônios superiores e inferiores com gliose em substituição. • A medula se torna atrófica, as raízes ventrais finas e há uma perda de fibras mielinizadas nos nervos motores. • Os músculos afetados mostram atrofia por desnervação com evidência de reinervação (fibras de agrupamento); (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

FISIOPATOLOGIA • Achados patológicos adicionais podem incluir uma perda de neurônios corticais e temporais, ocasionando demência. (ALS-FTD); • No AP sugerem inclusões intracelulares nos neurônios degenerados a nas células gliais. • SOD1 imunorreativa, corpos de Bunina, ubiquitina positiva/tau negativas, acumulação TDP-43, FUS (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

FISIOPATOLOGIA (Figura 1 disponível em www.slideplayer.com.br/slide/363280, acessado em 13/07/2014)

ETIOLOGIA • Atualmente é desconhecida, porém há um grande número de mecanismos propostos: • Processamento de RNA anormal; • Toxicidade mediada por SOD1; • Excitotoxicidade; • Distúrbios no citoesqueleto; • Disfunção mitocondrial; • Infecções virais; • Apoptose, respostas inflamatórias. • Alteração dos fatores de crescimento, (MARAGAKIS, N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Epidemiology and pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

SINAIS E SINTOMAS • A manifestação clínica inicial pode ocorrer em qualquer segmento do corpo (bulbar, cervical, torácica ou lombossacral); • Fraqueza muscular assimétrica é a apresentação inicial mais frequente (80 %); • Na extremidade superior é mais freqüente fraqueza na mão, mas podem começar nos músculos da cintura escapular; (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

SINAIS E SINTOMAS • Na extremidade inferior na maioria das vezes começa com fraqueza de flexão dorsal do pé (queda do pé), enquanto proximal início na cintura pélvica é menos comum. • 20% terá início com sintomas bulbares, mais frequentemente disartria e disfagia; (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

SINAIS E SINTOMAS • Funções cognitivas inalterados**; • Funções autonômicas inalteradas**; • Sentidos como tato, visão, audição e olfato preservados; • Função sexual e controle esfincterianos preservadas**; (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

SINAIS E SINTOMAS (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

SEMIOLOGIA Síndrome do Neurônio Motor Superior Atonia Hiperrreflexia Espasticidade Sinal de Babinski/Hoffman • Síndrome do Neurônio Motor Inferior • Atonia • Paralisia • Fasciculações • Atrofia • Arreflexia

DIAGNÓSTICO • O diagnóstico de ELA é baseada em critérios clínicos que incluem: • presença de sinais patológicos dos neurônios motores superiores e inferiores, • progressão da doença, e • ausência de uma explicação alternativa. • Portanto, não há nenhum teste de diagnóstico único que pode confirmar ou excluir totalmente o diagnóstico. (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

DIAGNÓSTICO (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

DIAGNÓSTICO • Critérios El Escorial da Federação Mundial de Neurologia (Airlie Casa): • Evidência de degeneração do NMI por meio de exame clínico, eletrofisiológico ou neuropatológico; • Prova de degeneração do NMS pelo exame clínico; • Progressão de sintomas ou sinais de uma região para outra, determinados pela hx ou exame físico; (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

DIAGNÓSTICO • Ausência de: • Comprometimento sensitivo e autonômico; • Evidência eletrofisiológica e/ou patológica de outro processo; • Alterações em exames de neuroimagem de outros processos patológicos; • Apoiado por: • Fasciculações em uma ou mais regiões; • ENMG: alterações neurogênicas, velocidade de condução normal, sem bloqueio de condução. (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 13/07/2014).

DIAGNÓSTICO (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

DIAGNÓSTICO 5 3 1 1 2 2 60 a 70% 3 4 2 1 3 (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

EXAMES COMPLEMENTARES Estudos eletrodiagnósticos: • ENMG com achados características de: • desnervação aguda e crônica: • Fibrilação e ondas pontiagudas positivas; • reinervação; • Aumento de amplitude e duração do Complexo MUAP; (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

EXAMES COMPLEMENTARES (Disponível em http://www.youtube.com/watch?v=MTzLFolEZOo acessado em 14/07/2014).

EXAMES COMPLEMENTARES • Neuroimagem; • Exames laboratoriais; • Testes genéticos para ELAF; • US Neuromuscular; • Biópsia Muscular; (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

DX DIFERENCIAL (ELMAN, L. B., McCLUSKEY, L.: Diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • A média de sobrevivência após o início dos sintomas é de 3 a 5 anos. • Cerca de 30 % dos pacientes com ELA estão vivas 5 anos após o diagnóstico; • 10 a 20% sobreviverem mais de 10 anos. • associado a uma menor idade ao início dos sintomas, sexo masculino, e de membros; • Quando há envolvimento bulbar (PBP) a sobrevivência é menor, de 6 m a 3 anos. (N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Symptom-based management of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO COMO TRATAR??? (N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N.: Symptom-based management of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Na atualidade, não há cura para a ELA. • O tratamento medicamentoso aprovado e indicado pela AAN (2009) é com Riluzole • inibidor da liberação de glutamato na fenda sináptica; • Bloqueio não competitivo de receptores NMDA • Ação direta sobre o canal de Na+ voltagem dependente; (CHOUDRY, R. B., N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N., CHUDKOWICZ, M. E.: Disease modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO (Disponível em http://www.english.als-charite.de/VM/ALS/Therapy/Neuroprotectivetherapy/tabid/1244/language/en-US/Default.aspx , acessado em 14/07/2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO (Disponível em https://www.panvel.com/panvel/visualizarProduto.do?codigoItem=403202 , acessado em 13/07/2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Em 2009, a AAN concluiu que: • o Riluzol é seguro e eficaz para retardar a progressão da ALS em um grau modesto; • deve ser oferecido para retardar a progressão da doença; (CHOUDRY, R. B., N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N., CHUDKOWICZ, M. E.: Disease modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Pacientes com maior probabilidade de benefícios: • ELA definitiva ou provável por critérios de El Escorial, no qual outras causas de atrofia muscular progressiva foram descartadas ; • Início dos sintomas há menos de cinco anos; • Capacidade vital (VC) maior do que 60 por cento do previsto; • Não traqueostomizados; (CHOUDRY, R. B., N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N., CHUDKOWICZ, M. E.: Disease modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Pacientes para os quais não há dados randomizados que suportam o uso de riluzol, mas a opinião de especialistas sugere benefício potencial: • Suspeitos ou possíveis ALS por critérios de El Escorial; • Sintomas há mais de cinco anos; • VC menor que 60% do previsto; • Traqueostomizados (ventilador independente) (CHOUDRY, R. B., N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N., CHUDKOWICZ, M. E.: Disease modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Consenso de especialistas sugere Riluzole é de benefício incerto em pacientes que: • Necessitou de traqueostomia para ventilação (dependente) • Outras doenças incuráveis; • Outras formas de doença do corno anterior da medula; (CHOUDRY, R. B., N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N., CHUDKOWICZ, M. E.: Disease modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Dosagem recomendada: 50mg 2X ao dia, longe das refeições (2 a 3h após); • Os efeitos adversos mais comuns de Riluzole são astenia, vertigens, distúrbios gastrointestinais, e elevações das enzimas hepáticas. (CHOUDRY, R. B., N. J., GALVEZ-JIMENEZ, N., CHUDKOWICZ, M. E.: Disease modifying treatment of amyotrophic lateral sclerosis, www.UpToDate.com, 2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Outras drogas promissoras em estudo: (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 14/07/2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Tratamento farmacológico dos sintomas: • Ansiedade: buspirona; alprazolan; clonazepan. • Cãibra: baclofeno; diazepan; fenitoína; quinidina. • Depressão: citalopram; fluoxetina; sertralina; venlafaxina. • Espasticidade: baclofeno; dantrolene de sódio; tizanidina; valium. (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 14/07/2014).

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO • Tratamento farmacológico dos sintomas: • Fasciculações: carbamazepina; gabapentina. • Insônia: antidepressivo tricíclico; zolpiden. • Riso e choro imotivados: amitriptilina; destrometorfan e quinidina. • Salivação: amitriptilina; (Disponível em http://www.abrela.org.br, acessado em 14/07/2014).

Esclerose Lateral Amiotrófica