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La Carte d’Identité Génétique. Les Principes complexes mais simples du vivant. Chaque fonction biologique dépend d’un réseau de molécules. Protéines Autres substances ou métabolites Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions ...
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Chaque fonction biologique dépend d’un réseau de molécules • Protéines • Autres substances ou métabolites • Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions ... • Métaux et minéraux : Alu, Cu, Zn , Fe ,Mg, Ca, Na ....... • 100, 1000, 10 000 molécules par réseau
Alzheimer PXT Path 5 EDGs PKCD D5 PAM IL-8 NFĸB1 autotaxin autotaxin GNAI PITPNC1 IĸB GNA12/13 GNA12/13 ENPP6 RhoA EDG2 EDG4 GRK5 PLA1 GATA-3 ROCK EDG7 sPLA2 HAS2 SNCA MGST2 GRK2 DHFR ABCA1 CUBN AGPAT5 ANGPT2 PLD1 CD44 BIN1 PCTP PLD1/2 PLD2 APPSW THEM2 MAT2B PDGF-B mTOR PDGF DGKB DGKH PLCB1 PLA2 CHAT PSEN PDEs SGPP2 CYSLTR1/2 ADCY2 ADCY2 GRM5 PITPNC1 PPARγ PPARγ ATP10a ACHE ANXA1 MTR DRD2 PAP1
Chaque réseau est robustementrégulé • Le réseau comporte des molécules • activatrices • inhibitrices • La quantité, donc l’activité, de chaque molécule du réseau s’ajuste selon l’état de la fonction grâce à un système de régulation complexe • Cette régulation permet de maintenir la fonction dans un état physiologique
L’état de base du réseau • Un état = une proportion relative particulière des molécules • L’état de base varie d’un individu à l’autre • Ce qui explique la variation phénotypique normale et pathologique • Diversité dans la normalité : ex différence de taille, pression artérielle, aptitude .... • Diversité dans la pathologie : ex différence symptomatique , de sévérité, âge de début.....
La variation individuellede l’état de base dépend fortement de • Del’orthographe des gènes pour les protéines • Del’environnement physico-chimique pour les métabolites
Variation Mono génique X 5% de la variation normale et pathologique
Variation Multifactorielle (G1 et G2 et G3ETE1) ou (G4 et G5 et G6 et G7 et G8ETE2 et E3) ou ( G9 et G10 ET E4)
Variation Multifactorielle 95% de la variation normale et pathologique (G1 et G2 et G3ETE1) ou (G4 et G5 et G6 et G7 et G8ETE2 et E3) ou ( G9 et G10 ET E4)
La plupart des maladies rares sont Monogéniques
100 patients atteints d’une maladie commune • 3ont une forme Monogénique Ga ou Gb ou Gc • 97ont une forme Multifactorielle • Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk) • Le plus souvent polygénique avec environnement (G1 et G2 et G3) ET (E1) OU (G4 et G5 et G6 et G7 et G8)ET(E2 et E3) OU (G9 et G10) ET(E4)
résumé • Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité • Hérédité : en pratique • Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires • Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires • Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires • à cause du OU • Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) • La Pléiotropie : une complexité bien utile • Conséquences médicales et thérapeutiques • L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori • Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles • La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes • Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents • D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
SNP and genes ... A C T T T G A ... . A T T T T G A ... Genome sequence =SNP (Single Nucleotide Polymorphism) GENES
Polymorphism 1 1 1 1 2 1 2 1 Gene 1 2 2 1 2 1 1 2 1 1 2 1 Alleles Protein Activity
Polymorphism 1 1 1 1 2 1 2 1 One Gene 1 2 2 1 2 1 1 2 1 1 2 1 Several Alleles Protein Activity
Polymorphism 1 1 1 1 27% 10% 2 1 2 1 One Gene 1 2 2 1 28% 15% 2 1 1 2 20% 1 1 2 1 Alleles Protein Activity Frequency
GENETIC COMPLEXTY J K L … P Q R
Population gene bar coding J K L … P Q R
résumé • Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité • Hérédité : en pratique • Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires • Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires • Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires • à cause du OU • Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) • La Pléiotropie : une complexité bien utile • Conséquences médicales et thérapeutiques • L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori • Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles • La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes • Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents • D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2
1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2
1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2
1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2
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1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2
1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2
= 3% X X X X 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic
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= 3% X X X X 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic
= 3% X X X X 1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic
résumé • Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité • Hérédité : en pratique • Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires • Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires • Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires • à cause du OU • Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) • La Pléiotropie : une complexité bien utile • Conséquences médicales et thérapeutiques • L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori • Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles • La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes • Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents • D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
100 patients atteints d’une maladie commune • 3ont une forme Monogénique Ga ou Gb ou Gc • 97ont une forme Multifactorielle • Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk) • Le plus souvent polygénique avec environnement (G1 et G2 et G3) ET (E1) OU (G4 et G5 et G6 et G7 et G8)ET(E2 et E3) OU (G9 et G10) ET(E4)
résumé • Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité • Hérédité : en pratique • Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires • Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires • Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires • à cause du OU • Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) • La Pléiotropie : une complexité bien utile • Conséquences médicales et thérapeutiques • L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori • Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles • La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes • Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents • D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
Fe Gène RNA ARN Protein Protéines Primary function Fp Elaborated function
Gene RNAs ProteinS Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe
Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire
Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire
Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire
Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire