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Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais

Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais. Cássio Lemos Jovem Thiago Santos Lima Almendra Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto Internato – Medicina – ESCS - Maio 2006. (Función del calcio en la lesión neuronal tras hipoxia o convulsiones neonatales)

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Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais

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Presentation Transcript

  1. Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais Cássio Lemos Jovem Thiago Santos Lima Almendra Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto Internato – Medicina – ESCS - Maio 2006 (Función del calcio en la lesión neuronal tras hipoxia o convulsiones neonatales) Rev Neurol 2006;42(Supl 3):S11-S15 I. Valencia, O.P. Mishra, A. Zubrow, K. Fritz, C.D. Katsetos, M. Delivoria-Papadopoulos, A. Legido

  2. Introdução • Década de 80: suposições acerca do papel do cálcio na fisiopatologia da morte neuronal em casos de encefalopatias agudas (hipóxia/isquemia, hipoglicemia aguda e convulsões). • Década de 90: estabelecido o papel central do Cálcio na fisiopatologia da morte neuronal. • Atualmente: Cálcio possui importante papel no desenvolvimento neuronal normal assim como na morte celular induzida por hipóxia e isquemia.

  3. Objetivo • Revisar as informações atuais sobre a função do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou convulsões com ênfase no período neonatal. www.nrc-cnrc.gc.ca/ images/photos/pte.gif

  4. A entrada do Cálcio no Citoplasma • A entrada de cálcio para o citoplasma normalmente se processa através da presença dos receptores de Glutamato (NMDA e AMPA). • Maturação Cronológica dos receptores NMDA e AMPA: • NMDA  final da 1ª semana • AMPA  2ª semana • O íon Magnésio bloqueia em situações normais a entrada de Cálcio através do NMDA. • Quanto maior a expressão dos receptores AMPA  maior susceptibilidade a convulsões induzidas por hipóxia neonatal, devido: • diminuição da subunidade GluR2 do AMPA em neonatos • maior proporção de receptores AMPA em neonatos do que em adultos.

  5. A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões • Em situações de hipóxia/convulsões: • Perde-se o mecanismo regulador do Mg nos receptores NMDA. • Ocorre diminuição adicional das subunidades GluR2 nos receptores AMPA. • Mudança na expressão das subnunidades que compõem os receptores Gabaérgicos fazendo com que o neurotransmissor GABA possua atividade excitatória neuronal. ↑ Ca Citoplasmático

  6. A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões

  7. Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio • A elevação da concentração de Cálcio citoplasmático exerce vários efeitos danosos no citoplasma entre eles: • Ativação de vias de formação de radicais livres; • Alteração na fosforilação oxidativa mitocondrial; • Ativação dos receptores excitatórios NMDA.

  8. Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio Formação dos Radicais livres Produção de Radicais Livres

  9. Mecanismos protetores dos aumento de Cálcio/Radicais livres Citoplasmáticos • Oxidação mitocondrial sem produção de radicais livres. • Neurônios possuem outras enzimas nos peroxissomos que protegem dos efeitos nocivos dos radicais livres (catalases e endoperoxidases). • Presença de proteínas ligadoras do Cálcio (Calbindina D28k) diminuídas no início do desenvolvimento neuronal.

  10. Efeitos do Aumento Citoplasmático de Radicais Livres • Os radicais livres tem tendência de iniciar reações em cadeia, que produzem peroxidação da membrana, oxidação do DNA, lesão celular e ativação adicional dos receptores NMDA. • As vias de produção de radicais livres também alteram a fosforilação da mitocôndria e ativam uma série de enzimas como lipases, proteases e endonucleases e outros catabólitos nocivos para o neurônio.

  11. A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal • A entrada no Cálcio para o núcleo celular é regulada por 3 receptores: • Cálcio-ATPase • Inositoltetrafosfato (IP4) • Inositoltrifosfato (IP3) • Hipóxia/Convulsão produz aumento do Óxido Nítrico que, por sua vez, altera os receptores nucleares e aumenta o influxo de Cálcio por estes receptores levando a um aumento do cálcio intranuclear.

  12. A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal Efeitos da Hipóxia/Convulsões

  13. Funções do Cálcio Intranuclear • Regulação de fatores de transcrição • Regulação do ciclo celular • Transcrição Gênica • Replicação do DNA

  14. Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear • O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar lesão da maquinaria genética do neurônio e do envoltório nuclear, ativando fatores que participam da transcrição de genes pró-apoptóticos, com: • Aumento do Bax/Bcl-2 • Ativação da Cascata das Caspases • Fragmentação do DNA • Morte Neuronal por Apoptose.

  15. Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear

  16. Conclusão • Cálcio possui importante função no mecanismo de lesão neuronal após hipóxia ou convulsões neonatais. • Encefalopatias Agudas alteram a função da Membrana Nuclear Neuronal  aumento da permeabilidade do Ca, em um processo dependente de Oxido Nítrico. • O aumento do Ca intranuclear desencadeia uma cadeia de fenômenos bioquímicos e moleculares que culminam na morte neuronal por apoptose. • Um melhor conhecimento da fisiopatologia da lesão neuronal neonatal após hipóxia ou convulsões pode permitir no futuro o desenvolvimento de terapias neuroprotetoras efetivas.

  17. Obrigado http://www.upenn.edu/almanac/volumes/v51/n30/hot.html

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