Dr Székács Béla egyetemi tanár

1. A Magyar Gerontológiai és Geriátriai Társaság XXXV. Kongresszusaés a MGGT - PTE ÁOK Családorvosi Intézet -– Zala Megyei Kórház által szervezett idősgyógyászati konferencia Időskorúak újabb súlyos infekciós fenyegetettsége: Clostridium difficile. Mit tud a fidaxomycin? Dr Székács Béla egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II.sz Belgyógyászati Klinika Geriátriai Tanszéki Csoport Főv. Önkorm.Szt Imre Kh. és Rendelőintézet Geriátriai – Gerontopszichiátriai és Rehabilitációs Osztály Zalaegerszeg 2012 november 9.

2. % Kapacitás Bio Psycho Social 20 40 60 80 100 életkor Öregedés —>funkcionális kapacitás-vesztés

3. A biológiai funkcionális hanyatlás fontos része: az immunrendszer hatékonyság-csökkenése Age-Associated Changes of Lymphocytes at the Cellular Level Aging:a decrease in the diversity of the antigen-recognition repertoire (Franceschi and Cossarizza, 1995)(Goronzy and Weyand, 2005). Immunosenescent state: markedly decreased population of naïve lymphocytes and an oligoclonally expanded population of memory lymphocytes along with a reduced antigen recognition (Goronzy and Weyand, 2005). • Következmények az idős, legyengült, elesett ápoltak körében: • Nő a súlyos, toxikus, rendszerint széles spektrumú antibiotikumokalkalmazásához vezető fertőzések száma • Fokozódik az ápolószemélyzet által is gyakran közvetített contaminációs infekciók érvényesülése • A bélcsatorna normal mikrobiológiai flórája így súlyosan károsodhat

4. Clostridium difficile fertőzés • Spóra képző, anaerob, • gram pozitív baktérium (toxinA+B) • 1978: C. difficile, mint a pseudomembranozus colitis kórokozója • GI infekció (hasmenés, colitis) • Klinikai állapot eltérő súlyosságú: lehet csak mérsékelt hasmenés, de kialakulhat nekrózis, vérzés, exitusba torkolló toxikus megacolon is. • Pseudomembranosus colitis: a gyulladásos nyálkahártya sérülések fölé membrán tapad, életveszélyes állapotot jelent: • Hasi görcsös-feszítő fájdalmak • Láz, Folyadékvesztés, esetleg vérzés (bél-nekrózis), Tachycardia, Lethargia, Béldilatáció • Labor: súlyos esetekben nagyfokú leukocytosis Gerding DN, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1995;16:459-477. McDonald LC, et al. Emerg Infect Dis. 2006;12:409-415.

5. CDI Epidemiologia (USA) Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) http://hcupnet.ahrq.gov. CDI és MRSA fertőzések száma 89 kórházban 2010-ban 85+ E. Meyer et al. J. Hospital infection 82(3):181-186, 2012 65-84 Jelenleg az USA-ban az egészség által okozott fertőző hasmenések vezető oka, az MRSA „riválisa” 45-64 Újabb hypervirulens törzsek, például BI/NAP1/027, toxin”A” 16x,toxin”B”23x, binary toxin (CDT), FQ resistencia 18-44 <18 Incidencia növekszik (idősek: Nurs.H 50%, Kh: 40% fertőzöttség, m&M )

6. Megelőző antibiotikus kezeléshez kapcsolódó C. difficile infectio kockázat C.diff. fertőzés klinikai tünetei megjelennek: általában 8 héttel az antibiotikus kezelés után

7. Costridium difficile fertőzöttség kimutatása

8. Orsz. Epid. Kp., Orvosi Mikrobiol. Szakmai Kollégium, Infektológiai Szakmai Kollégium2011 ., módszertani levél 2011

9. Recurrens CDI - további therapia? Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455. Johnson S. J Infect. 2009;58(6):403-410. Fidaxomicin! • Rekurrens CDI gyakori, súlyos probléma! • Átlagos gyakorisága korosztályi megkülönböztetés nélkül: • 20%az első epizód után (időseknél magasabb!) • 45%az első relapsus/újrafertőződés után • 65%a második, vagy további relapsus/újrafertőződés után • Metronidazol??? (max 14 nap! hepatotoxicitás, hányinger, hányás) • Vancomycin /újra?/ (csak bacteriostatikus!)??? • Más, lehetőleg bactericid szer???

10. Fidaxomicin (Dificlir) 22 September 2011 EMA/CHMP/724015/2011 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Summary of opinion1 (initial authorisation) Dificlir fidaxomicin On 22 September 2011, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product Dificlir, 200mg, film-coated tablet intended in adults for the treatment of Clostridium difficile infections (CDI) also known as C. difficile-associated diarrhoea (CDAD). The applicant for this medicinal product is FGK Representative Service GmbH. They may request a re-examination of any CHMP opinion, provided they notify the European Medicines Agency in writing of their intention within 15 days of receipt of the opinion. The active substance of Dificlir is fidaxomicin, an antibacterial agent belonging to the macrocyclic class of antibacterials. Fidaxomicin is bactericidal and inhibits RNA synthesis by bacterial RNA polymerase. It interferes with RNA polymerase at a distinct site from that of rifamycins. The benefits with Dificlir are its ability to cure populations suffering CDI.The efficacy of fidaxomicin was investigated in two Phase 3 trials which enrolled a total of 1164 subjects with CDI. In the pooled clinical trials, fidaxomicin was shown to be associated with a non inferior cure rate as compared to vancomycin. The most common side effects are nausea, vomiting and constipation. A pharmacovigilance plan for Dificlir will be implemented as part of the marketing authorisation. The approved indication is: “DIFICLIR is indicated in adults for the treatment of Clostridium difficile infections (CDI) also known as C. difficile-associated diarrhoea (CDAD) (see section 5.1).

11. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-9. Epub 2012 Feb 8. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Cornely OA, Crook DW, Esposito R, Poirier A, Somero MS, Weiss K, Sears P, Gorbach S; OPT-80-004 Clinical Study Group. Collaborators (82) Fidaxomicin: a vancomycinnel egyenertékű th.hatékonyságú! Of 535 patients enrolled, 270 were assigned fidaxomicin and 265 vancomycin. After 26 patients were excluded, 509 were included in the modified intention-to-treat (mITT) population. 198 (91·7%) of 216 patients in the per-protocol population given fidaxomicin achieved clinical cure, compared with 213 (90·6%) of 235 given vancomycin, meeting thecriterion for non-inferiority (one-sided 97·5% CI -4·3%). Non-inferiority was also shown for clinical cure in the mITT population, with 221 (87·7%) of 252 patients given fidaxomicin and 223 (86·8%) of 257 given vancomycin cured (one-sided 97·5% CI -4·9%). In most subgroup analyses of the primary endpoint in the mITT population, outcomes in the two treatment groups did not differ significantly; although patients receiving concomitant antibiotics for other infections had a higher cure rate with fidaxomicin (46 [90·2%] of 51) than with vancomycin (33 [73·3%] of 45; p=0·031). Occurrence of treatment-emergent adverse events did not differ between groups. 20 (7·6%) of 264 patients given at least one dose of fidaxomicin and 17 (6·5%) of 260 given vancomycin died. INTERPRETATION: Fidaxomicincould be an alternative treatment for infection with C difficile, with similar efficacy and safety to vancomycin.

12. N Engl J Med 2011;364:422-31. Patients were enrolled at 52 sites in the United States and 15 sites in Canada A total of 629 patients were enrolled, of whom 548 (87.1%) could be evaluated for the per-protocol analysis …… The primary end point was clinical cure (resolution of symptoms and no need for further therapy for C. difficile infection as of the second day after the end of the course of therapy). The secondary end points were recurrence of C. difficile infection (diarrhea and a positive result on a stool toxin test within 4 weeks after treatment) and global cure (i.e., cure with no recurrence).

13. Fidaxomicin: kevesebb relapsus-reinfekció! Louie TJ, et al. N Engl J Med 2011;364:422-31. F V Rate of clinical cure with fidaxomicin non-inferior to that of vancomycin Fidaxomicin associated with significantly lower rate of CDI recurrence Similar adverse event profile F F F F V V V V V V F F

14. Fidaxomicin versus Vancomycin metanalysis

15. Results of primary and secondary outcomes for studies 003 and 004. Favours Fidaxomicin Favours Vancomycin Crook D W et al. Clin Infect Dis. 2012;55:S93-S103

16. Persistent diarrhea, recurrence, or death. Fidaxomicin Vancomycin Crook D W et al. Clin Infect Dis. 2012;55:S93-S103

17. Comparison of intent-to-treat (ITT), modified ITT (mITT), and per-protocol analyses of the combined 003 and 004 study populations. Favours Fidaxomicin Favours Vancomycin Crook D W et al. Clin Infect Dis. 2012;55:S93-S103

18. Potentialiskiegészítő/alternatív kezelések I: nontoxigenic C. difficile Non-toxigenic C. difficile prevented CDI in 87%-97% of hamsters Idősimm.rendszer gyengébb válaszú! • Nontoxigenic C. difficile strains occur naturally • Natural asymptomatic C. difficile colonization (toxigenic or nontoxigenic) decreases risk of infection • Nontoxigenic C. difficile can be administered orally as spores to provide protection against CDI • Mechanism by which nontoxigenic C. difficile prevents colonization by toxigenic strains not yet elucidated • Human Phase I trials completed in early 2010 1. Gerding DN, Johnson S. Clin Infect Dis. 2010;51:1306-1313. 2. Sambol SP, et al. J Infect Dis. 2002;186:1781-1789; with permission

19. Kiegészítő/alternative kezelések II: Probioticumok 1. Dendukuri N, et al. CMAJ. 2005;173:167-170. 2. Tung JM, et al. Can J Gastroenterol. 2009;23:817-821. 3. Surawicz CM, et al. Clin Infect Dis. 2000;31:1012-1017. • Adjunctive treatment for recurrent CDI • Randomized trials of Lactobacillus species have failed to demonstrate benefit to prevent recurrent CDI • Saccharomyces boulardii for secondary prophylaxis once promising2,3 • “Confirmatory” trial failed to confirm • Overall no effect: 44% vs 47% recurrence (RR 0.91; 95% confidence interval 0.66 to 1.27)3 • subgroup analysis showed borderline benefit with S. boulardii and high dose vancomycin (p=0.05) • Reports of fungemia have been reported • More study needed for probiotics in primary prevention

20. Potenciális kiegészítő/alternatív kezelések III: széklet mikrobiológiai flóra helyreállítása 1. Persky SE, Brandt LJ. Am J Gastroenterol. 2000;95:3283-3285. 2. Borody TJ. Am J Gastroenterol. 2000;95:3028-3029. 3. Palmer R. Nat Med. 2011;17:150-152. • Theory: Restoration of fecal flora and colonization resistance • Data: • 1958 to 2000: 9 reports (68 patients); cure rate ~90%. • 2003: 18 patients; fecal filtrate (stool transplant); 1 of 16 survivors had a single subsequent recurrence; pre-treated with vancomycin and omeprazole; instilled through nasogastric tube. • Test donor: enteric pathogens, C. difficile, ova and parasites, HAV, HBV, HCV, HIV, RPR

21. Potentialis jövőbeli Th. CDI ellen I.C. difficile Toxoid Vaccina Study 008 18–55 yrs; median age = 26 Study 009 ≥65 yrs; median age = 70 100% 100% 100 100 75% 80 75 75% 60 Seroconversion Rate (%) Seroconversion Rate (%) 50 42% 40 25 25% 20 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Day Day Both toxins Toxin B Toxin A Probléma: idős imm.rendszer gyengébb válasza! Seroconversion rates in young vs elderly healthy subjects (50 μg dose) Foglia G, et al. Anarobe Society of Americas 2010; Abstract CD 1093.

22. Potentialis jövőbeli CDI Th.IIMonoclonalis ellentestekMonoclonal Antibodies:(mAbs) Time to CDI recurrence • Recent study of mAbs in 200 CDI patients receiving metronidazole or vancomycin • Recurrence rates: • 7% in mAb group vs. 25% in placebo group Lowy I, et al. N Engl J Med. 2010;362:197-205.

23. Clostridium difficile fertőzés cost/benefit alapú, valóban hatékony kezelési lehetőségei összefoglalva • Enyhe, közepes súlyosságú: metronidazol • Súlyos: vancomycin • Relapsus/újrafertőződés: vancomycin megnövelt dózisa • Második, vagy még többszöri relapsus/reinfectio, életveszély: fidaxomycin (Dificlir) A „kiegészítő kezelések” igazában/önállóan nem váltak be, immunválaszra alapozottaknál probléma az új antigének iránti gyengébb időskori immun-reakció.

24. Köszönöm a figyelmet!

25. SHEA/IDSA Treatment Recommendations Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(5):431-455.