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DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC

DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC. Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca. INTRODUCCION. 15 % de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada

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DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC

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  1. DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

  2. INTRODUCCION 15% de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada La terapia de deprivación androgénica (ADT)es eficaz en la mayoría de casos, aunque la progresión es la norma al cabo de 1-2 años de la respuesta inicial. Segundas maniobras hormonales pueden ser una opción en algunos pacientes, aunque las respuestas son transitorias con los agentes disponibles hasta la fecha.

  3. INTRODUCCION (II) Denominamos cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al cáncer de próstata que progresa a pesar de niveles séricos de castración (<50 ng/ml) Manifestaciones clínicas: Ascenso en niveles de PSA (90%) Metástasis óseas (90%) Dolor intenso (35%) Metástasis partes blandas/ganglios linfáticos (20%)

  4. Docetaxel es el primer agente quimioterápico que mejora supervivencia en CPRC en dos ensayos fase III independientes publicados en NEJM en 2004.

  5. et al The TAX-327 study Docetaxel 75 mg/m2 q3wks x 10 cycles 1006 patients with CRPC Docetaxel 30 mg/m2 weekly for 5 of 6 weeks x 5 cycles Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks x 10 cycles All patients received prednisone 10mg/day

  6. Docetaxel 3wkly Docetaxel wkly Mitox 3 wkly Survival in TAX-327 Study 1.0 D 3 wkly Mitoxantrone Median = 18.9 months (p=0.009) Median = 16.5 months 0.5 Probability of Surviving 0.0 0 6 12 18 24 30 Months

  7. Mayor toxicidad con docetaxel/estramustina comparado con mitoxantrone (y con docetaxel/prednisona en TAX-327)

  8. TAX 327. Updated survival Berthold ,JCO 2008; 26: 242

  9. TAX 327: Secondary Endpoints

  10. mCPRC tratamiento de primera línea 1Heidenreich A, et al. (2010 update) www.uroweb.org 2Mohler J, et al. (2009 update) www.nccn.org 3Basch EM, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–64Horwich A, et al. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):76–8 Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanases el estandar en primera línea de CRPC metastático

  11. Limitaciones de QT Beneficio global modesto a pesar de aumento en supervivencia No hay evidencia acerca del momento óptimo para iniciar QT La mayoría de pacientes progresan a los 6-7 m Nuevas estrategias terapeúticas en desarrollo incluyen otros quimioterápicos, fármacos anti-diana y diferentes esquemas de combinación.

  12. DOCETAXEL CON OTROS AGENTES CITOTOXICOS

  13. DOCETAXEL-ESTRAMUSTINA Metanálisis de Estramustina más quimioterapia (Docetaxel, paclitaxel, ixabepilona o vinblastina) comparado con quimioterapia sola en CPRC Resultados: la adición de estramustina aumenta tiempo a progresión de PSA (HR 0.74, p=0.01) y la supervivencia global (HR 0.77, p=0.008, 9.5% incremento a 1 año) a costa de mayor frecuencia de eventos tromboembólicos G3-4 (risk ratio 4.5, p=0.02) Fizazi Lancet Oncol 2007; 8: 994–1000.

  14. DOCETAXEL-otros quimioterápicos Docetaxel-carboplatino Fase II tras fallo a Docetaxel, respuestas con la combinación (más frecuente si previa R a docetaxel) Docetaxel-oxaliplatino Eficacia prometedora con R 50% PSA 69% Docetaxel-picoplatino-Prednisona R 50% PSA 83% sin R RECIST Docetaxel-capecitabina Fase II R 50% PSA 41-76%, RECIST RP o RC 24-56%, OS 17-22 m, no se llevó a cabo fase III  

  15. Biología del cáncer de próstata resistente a la castración SOGUG, Madrid

  16. DOCETAXEL CON INHIBIDORES TIROSIN KINASA

  17. COMBINACION CON ITK Fase II randomizado Imatinib-Docetaxel: se paró reclutamiento debido a eventos GI y ausencia de beneficio terapéutico Fase II Docetaxel-Sorafenib resultados preliminares: desaparición completa de lesiones gammagráficas en algunos pacientes. Fase I/II Docetaxel P-sunitinib en primera línea mCPRC datos prometedores Fase III Sunitinib 37.5 mg-Prednisona vs Placebo-Prednisona tras fallo a docetaxel ASCO 2011

  18. La vía SRC

  19. DOCETAXEL-Dasatinib Dasatinib: inhibidor oral de kinasas Src Preclínica: antiproliferativo, antimetastático y antiosteoclástico. Fase I/II Dasatinib-Docetaxel-Prednisona en CPRC: R PSA 49%, PR 42%, 28% reducción de lesiones óseas. Marcadores óseos: reducción ≥ 35% uNTx en 50% y BAP en 75% Fase III Dasatinib-Docetaxel P controlado con placebo (CA180-227) objetivo principal: OS y efectos antitumorales e impacto en eventos sobre hueso . FINALIZADO!!

  20. DOCETAXEL CON ANTIANGIOGENICOS

  21. Docetaxel + prednisone +/- bevacizumab for CRPC (Kelly et al, ASCO, 2010) Primary endpoint = Survival (OS)

  22. DOCETAXEL CON INHIBIDORES DEL RECETOR DE ENDOTELINA

  23. DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A Atrasentan Dos estudios fase III monoterapia no alcanzaron objetivo primario de retraso en la progresión Fase I-II Docetaxel-Atrasentan mCPRC menor tasa de R que TAX 327 pero reducción significativa de uNTX y BAP Fase III SWOG S0421 mCPRC : DP vs DP-Atrasentan FINALIZADO !!

  24. DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A Zibotentan (ZD4054) Fase II 312 pacientes aleatorizados a dos dosis (15 o 10 mg) del fármaco vs placebo: no hubo retraso en progresión pero mejor OS para los pacientes tratados con ZD4054 Fase III 1004 mCPRC asintomáticos Docetaxel –Zibotentan (dosis 10 mg) vs placebo (ENTHUSEM1C)

  25. DOCETAXEL CON INHIBIDORES DE PROTEINAS ANTIAPOPTOTICAS Bcl-2 Bcl-xl, Mcl-1, Bcl-w Clusterina

  26. INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS Oblimersen (Genasense®) : oligonucleótido antisentido frente a Bcl-2 Fase II Docetaxel-oblimersenRR similar docetaxel Fase II randomizado Docetaxel con /sin Oblimersenactividad similar ambos brazos con mayor toxicidad para la combinación AT-101: inhibe complejo entero Bcl-2 Fase I/II combinado con DP en CPRC alta tasa de R en quimio-naive con buena tolerancia Fase II randomizado DP con/sin AT-101 ASCO 2011 (Abst 4528)

  27. 19S 20S 19S sCLU Clusterine (sClu) is a Multi-Functional Cytoprotective Chaperone Treatment Stress: Chemotherapy, XRT; Pro-Survival Signaling Plasma membrane IGF-1R NF-kB AKT Jak STAT1 ER stress, UPR; Protein aggregation MEK I-kB Proteasome Activation ERK Release Ub Feed-forward loop Bax Cyt. C degradation COMMD1 P P Ub GSK3b mitochondria Src AKT PI3K HSF-1 Egr-1 Slug EMT metastasis Zhang, Nat Cell Biol, 2005 Moretti, Can Res, 2007 Ammar, J Biol Chem, 2008 Zoubeidi, Mol Cancer Res, 2010 Zoubeidi, Clin Cancer Res, 2010 Zhong, Mol Cancer Ther, 2010 Survival/ decreased apoptosis Treatment resistance Induce Inhibit Nucleus

  28. Docetaxel HTI-286 - + - + sCLU-2 Days Post-Castration GAPDH 0 3 7 21 Clusterin GAPDH Clusterin Expression • Expression is induced by stress including a broad array of standard anti-cancer therapies: • Chemotherapy • Androgen Ablation (also abiraterone, MDV3100) • Radiation • Proteasome Inhibition (e.g. Velcade) • HSP Inhibition (Hsp90, Hsp27) • Heat Shock • Growth Factor Blockage (e.g. Herceptin) Microtubular Inhibitors PC-3 Cells Radiation - MCF-7 cells Androgen Ablation Shionogi Tumors 0 2 5 10 ( Gy) sCLU

  29. Clusterin Expression in Human Malignancies

  30. Increased Clusterin Expression Confers Chemo-Resistance: Prostate Cancer LNCaP-sCLU-2 LNCaP-Clu Controls IC50 % viable cells Taxol concentration (nM) ; Cancer Res 60;170, 2000;Cancer Res 60;2547, 2000; Clin Can Res 8:3276-84, 2002

  31. INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS OGX-011 (Custirsen): oligonucleótido antisentido que inhibe producción de clusterina Fase II 82 pacientes CPRC sin previa QT aleatorizados a DP vs DP-OGX: >R PSA , TTP y OS (23.4 vs 16.9 m) con buen perfil de tolerancia para la combinación Fase III DP vs DP-OGX en marcha en primera línea con objetivo primario: OS

  32. OTRAS COMBINACIONES

  33. R A N D O M I Z E Men with metastatic CRPC without prior chemotherapy (N=953) The ASCENT2 study: Docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel (plus prednisone) for patients with progressive CRPC (Scher et al, ASCO 2010) Docetaxel 36 mg/m² weekly 3/4+ 45 μg DN-101 + prednisone (ASCENT, n=477) Docetaxel 75 mg/m² q 3 wk+ prednisone (Control, n=476) • Study based on: • evidence that high dose calcitriol inhibits proliferation and stimulates apoptosis • a placebo-controlled phase II study suggesting that docetaxel with DN-101 increases survival compared to docetaxel alone

  34. Results of ASCENT 2 Control Arm, N = 476 (137 died) ASCENT Arm N = 477 (174 died) Log-Rank Test P-value 0.002 Trial was stopped early after an interim analysis showed more deaths in the DN-101 arm

  35. Sunitinib Sorafenib Bevacizumab Aflibercept Talidomida Lenalidomida Atrasentan Zibotentan Dasatinib Oblimersen AT-101 Custirsen SOGUG, Madrid

  36. ESTUDIOS FASE III DE COMBINACIÓN EN MARCHA ASCO 2010

  37. OS Benefit in Recent CRPC Trials

  38. CONCLUSIONES Un mayor conocimiento de la biología y de los principales mecanismos de resistencia ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos activos en CPRC En CPRC la vía de señal de AR continúa activa y promoviendo el crecimiento celular Hasta la fecha ningún estudio fase III de combinación en primera línea ha conseguido mejorar la supervivencia global del CPRC comparado con el tratamiento estándar de docetaxel-Prednisona

  39. Grandes expectativas por separado

  40. ¿Una combinación de ambos?

  41. MUCHAS GRACIAS

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