L’anesthésie générale balancée

1. L’anesthésie générale balancée Pr Marcel Chauvin Service d’Anesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

2. Définition de l ’anesthésie balancée • Association de techniques et de substances de classes différentes à action complémentaires, additives ou synergiques • Objectif: obtenir les bénéfice de chaque médicament sans les effets indésirables • Association optimale • Anesthésie générale: balance (équilibre) entre morphiniques et anesthésiques

3. Pourquoi un morphinique associé à un anesthésique Interactions entre morphiniques et anesthésiques

4. Différentes MAC • MAC (mouvement) • MAC-BAR (blockade of adrenergic response) : environ 1,5 à 2 MAC • MAC-EI (endotracheal intubation) : environ 1,3 à 1,5 MAC • MAC-awake : concentration alvéolaire pour laquelle 50 % des patients ouvrent les yeux à la commande, environ 0,3 à 0,5 MAC

5. Réduction de la MAC de l’isoflurane par le fentanyl • Décroissance initiale importante de la MAC (- 63 % à 3 ng/ml de fentanyl) • Puis effet plafond McEwan et al. Anesthesiology 1993.

6. Réduction de la MAC du sévoflurane par le fentanyl • Réduction de 61 % de la MAC à 3 ng/ml de fentanyl Katoh et al. Anesthesiology 1999.

7. Réduction de la MAC-awake du sévoflurane par le fentanyl • Interaction de nature différente • Décroissance initiale régulière et faible de la MAC-awake(- 24 % à 3 ng/ml de fentanyl) • Pas d’effet plafond Katoh et al. Anesthesiology 1998.

8. 4,5 4,0 MAC-BAR MAC MAC-awake 3,5 3,0 Interaction optimale 2,5 Sévoflurane (%) 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fentanyl (ng/ml) Bilan des interactions fentanyl-sévoflurane D’après Katoh T et al. Anesthesiology 1999.

9. Anesthésie balancée A M MAC AWAKE Hypnose Antinociception MAC/MAC BAR A M M A Doses minimales < MAC AWAKE Hypnose Antinociception A = anesthésique - M = morphinique

10. Anesthésie balancée Fentanyl, alfentanil et sufentanil Morphinique Retard d’extubation Apnée secondaire Anesthésique Sufentanil : 0,2 - 0,6 ng/ml Alfentanil : 150 - 400 ng/ml Dose optimale : 50 % de réduction de la consommation d’anesthésique

11. Anesthésie balancée Diminution de la concentration de 50 % : 3 min 80 % : 10 min Rémifentanil OFF Anesthésique Rémifentanil Contrôle exclusif de la nociception Hypnose Amnésie

12. CE 95 de différentes associations morphiniques-anesthésiques assurant le réveil le plus rapide Chirurgie digestive Simulation Composante morphinique X 4 et anesthésique : 2 avec le rémifentanil versus fentanyl, sufentanil, alfentanil Réveil Rémifentanil 11 min Fentanyl 41 min Alfentanil 31 min Sufentanil 29 min Rémifentanil 8 ng/ml 0,4 µg.kg-1.min-1 Vuyk et al. Anesthesiology 1997.

13. Bénéfices cliniques d’une anesthésie basée sur le rémifentanil • Meilleure stabilité hémodynamique • Moins d’anesthésique : intérêt économique • Sans risque de retard d’extubation ou d’apnée secondaire : • - Pas d’accumulation • - Pas de recirculation • - Pas de retard d’élimination

14. Analgésie après rémifentanil Anticipation Chirurgie douloureuse Anticipation avec de la morphine En dépit de cette anticipation (morphine 0,15 - 0,25 mg/kg) : - Douleurs postopératoires sévères - Consommation de morphine élevée (1,2) 1) Yarmush et al. Anesthesiology 1997. 2) Fletcher et al. Anesth Analg 2000.

15. Questions posées par cette hyperalgie postopératoire Mécanismes compensateurs révélés par la disparition rapide du morphinique ? Tolérance aiguë et hyperalgésie induites par le morphinique ?

16. Groupe rémifentanil Desflurane 0,5 MAC Perfusion de rémifentanil adaptée à la stimulation chirurgicale Méthodologie de l’étude Chirurgie colorectale Anesthésie : thiopental, atracurium, 50 % O2 • Groupe desflurane • Rémifentanil 0,1 µg.kg-1.min-1 • Pourcentage de desflurane adapté à la stimulation chirurgicale Guignard et al. Anesthesiology 2000.

17. Caractéristiques de l’anesthésie Desflurane (n = 25) Rémifentanil (n = 24) Desflurane (MAC.h-1) 0,7 ± 0,2 0,5 ± 0,1* Rémifentanil (µg.kg-1.min-1) 0,1 ± 0,0 0,3 ± 0,2* * p < 0,01 versus desflurane Guignard et al. Anesthesiology 2000.

18. Paramètres hémodynamiques peropératoires Rémifentanil Desflurane PAS FC PAD Événements peropératoires Guignard et al. Anesthesiology 2000.

19. Anesthésie par rémifentanil versus desflurane 60 Rémifentanil P < 0,05 versus desflurane 40 Morphine (mg) Desflurane 20 / / / / M ± IC 95 % 0 / / 0 0,5 1 2 4 12 20 Temps post-extubation (h) Guignard et al. Anesthesiology 2000.

20. Des doses peropératoires élevées de fentanyl induisent une tolérance postopératoire au fentanyl • Étude contrôlée • 60 patientes devant subir une hystérectomie par voie abdominale • 2 groupes : • Faibles doses de F : 1 µg/kg à l’induction, puis entretien par halothane sans fentanyl • Fortes doses de F : 15 µg/kg à l’induction, puis entretien par halothane et 100 µg.h-1 de fentanyl jusqu’à la fin de la chirurgie Chia et al. Can J Anest 1999.

21. Des doses peropératoires élevées de fentanyl induisent une tolérance postopératoire au fentanyl * * * * * * • * p < 0,05 Chia et al. Can J Anest 1999.

22. Remifentanil-induced hyperalgesiaHuman pain model High current density (2 Hz, 66 ± 13 mA) Remifentanil: 0.05 and 0.1 µg.kg-1.min-1 Koppert et al. Pain 2003;106:91-9.

23. Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 + Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h * P < 0.01 Laparotomie Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55

24. Conséquences hémodynamiques 4,5 4,0 MAC-BAR MAC MAC-awake 3,5 3,0 Interaction optimale 2,5 Sévoflurane (%) 2,0 Retard de réveil Risque de mémorisation Tolérance aiguë-hyperalgie 1,5 1,0 0,5 0,0 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fentanyl (ng/ml) Bilan des interactions fentanyl-sévoflurane D’après Katoh T et al. Anesthesiology 1999.

25. BIS PEA Anesthésie balancée et BIS ou PEA A M MAC AWAKE BIS PEA Hypnose Antinociception MAC/MAC BAR A M M A Doses minimales < MAC AWAKE Hypnose Antinociception A = anesthésique - M = morphinique

26. Pas de mémorisation à 1 MAC 1 MAC-incision sevoflurane prevents explicit awareness during surgical incision and tracheal intubation Mollestad KE, Heier T, Raeder JC Acta anaesthesiol Scand 1998;42:1184-7

27. Anesthésie balancée Morphinique Halogéné Dose optimale : 50 % de réduction de la consommation d’anesthésique Hypnose et antinociception Suf : 0,2 - 0,6 ng/ml Alf : 150 - 400 ng/ml Rémi : 2 - 6 ng/ml (£0,30 µg.kg-1.min-1) 0,5 - 1,5 MAC

28. Concentrations cible vs doses

29. Blocage desréactions nociceptives avec les halogénés

30. Sites d’interaction des halogénés et des morphiniques STIMULUS NOCICEPTIF Opioïdes Anesthésiques halogénés Myorelaxation ÉVEIL

31. Effets des halogénés (halothane) sur la corne dorsale de la moelle Lamina I 0 5 8 10 Kitahata et al. J Pharmacol Exp Ther 1975;195:515-21

32. Effets des halogénés (halothane) sur la corne dorsale de la moelle Lamina V 0 5 8 10 Kitahata et al. J Pharmacol Exp Ther 1975;195:515-21

33. Glycine Cibles potentiels des halogénés au niveau de la corne postérieure de la moelle

34. Halogénés : dépression de l’excitabilité des motoneurones Rampil, King. Anesthesiology 1996;85:129-34

35. Glycine Cheng, Kendig. Anesthesiology 2000;93:1075-84 Cibles potentiels des halogénés au niveau de la corne postérieure de la moelle Idem pour la corne antérieure de la moelle

36. Effets antinociceptifs des halogénés via les récepteurs GABAA et glycine

37. Champ récepteur d ’un neurone de la corne dorsale de la moelle Yamauchi et al. Anesthesiology 2002;97:412-7

38. 1 MAC Réponse d’une cellule de la corne dorsale de la moelle à une stimulation nociceptive (thermique) Yamauchi et al. Anesthesiology 2002;97:412-7

39. Effets d’antagonistes GABAA et glycine Yamauchi et al. Anesthesiology 2002;97:412-7

40. Sites d’action du GABA sur les voies de la douleur au niveau médullaire Kontinen et al. Anesthesiology 2001;94:333-9

41. Effets antinociceptifs des halogénés via les récepteurs N-méthyl-D-aspartate

42. Site d ’action des halogénés sur le récepteur NMDA Glutamate Extracellulaire Polyamines Glycine Glycine NR1 NR2 A-D Mg2+ Intracellulaire Na+ Ca2+ Hollmann et al. Anesth Analg 2001;92:1182-91.

43. Site d ’action des halogénés sur le récepteur NMDA Glutamate Extracellulaire Polyamines Glycine Glycine NR1 Ket NR2 A,B Mg2+ Halogénés Intracellulaire Na+ Ca2+ 0,5-1,5 MAC Hollmann et al. Anesth Analg 2001;92:1182-91.

44. Site d ’action des halogénés sur le récepteur NMDA Glutamate Extracellulaire Polyamines Glycine Glycine NR1 NR2 A,B Mg2+ PSD-95/SAP90 Intracellulaire Na+ Ca2+ Halogénés Tao and Johns. Anesthesiology 2001;94:1010-5.

45. Glutamate - + Morphiniques Chirurgie + R µ R NMDA - + NO PG + PKC Halogénés + NOS COX 2 Ca2+ + Postsynaptique Interaction morphiniques-halogénés Présynaptique

46. Cultures de neurones d ’hippocampe de rat • Isoflurane: GABA pour 70% NMDA + AMPA/kainate pour 30% • Xenon: NMDA 100% et GABA + AMPA 0% De Sousa et al. Anesthesiology 2000;92:1055-66

47. - Agonistes GABA - Agonistes de la Glycine - Agonistes a2 - Antagonistes NMDA Opiacés Halogénés Interactions synergiques

48. Conclusion • Balance optimale : administrer durant la chirurgie, l’halogéné à des CA entre 0,5 et 1,5 MAC et limiter les doses de morphiniques à un effet d’épargne de l’anesthésique @ 50 % • Tolérance aiguë et hyperalgésie dose-dépendantes des morphiniques • Le sévoflurane et le desflurane sont des halogénés de choix pour leurs cinétiques rapides.