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LA TRISOMIE 21 50 aire D’UNE DÉCOUVERTE, ET APRÈS ?

LA TRISOMIE 21 50 aire D’UNE DÉCOUVERTE, ET APRÈS ?. Docteur Henri BLÉHAUT 10/09/2009. NAISSANCE DE LA CYTOGÉNÉTIQUE CARYOTYPE. Chimpanzé 48 chromosomes Homme 46 chromosomes Libre, complète : 47, XX, +21. JÉRÔME LEJEUNE 1926-1974. Cause génétique soupçonnée dès 1932, infirmée.

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LA TRISOMIE 21 50 aire D’UNE DÉCOUVERTE, ET APRÈS ?

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  1. LA TRISOMIE 2150aire D’UNE DÉCOUVERTE, ET APRÈS ? Docteur Henri BLÉHAUT 10/09/2009

  2. NAISSANCE DE LA CYTOGÉNÉTIQUE CARYOTYPE • Chimpanzé 48 chromosomes Homme 46 chromosomes • Libre, • complète : • 47, XX, +21

  3. JÉRÔME LEJEUNE 1926-1974 • Cause génétique soupçonnée dès 1932, infirmée. • 1959 : J. LEJEUNE, M. GAUTIER R. TURPIN, découvrent la cause de l’affection, une trisomie 21. • 0rigine génétique, non héréditaire • Déculpabilisation des parents : pas de tare dont ils sont responsables, ni de régression raciale • Recherche d’un traitement : rien ne prouve que ce n’est pas possible • Lejeune J, Gautier M, Turpin R. Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C R Acad Sci 159;248:1721–1722

  4. LE CHROMOSOME 21 – LA TRISOMIE 21 • Chromosome 21 • Le + petit des autosomes, acrocentrique, 46 944 323 pb • Séquencé en 2000, 225 gènes (>300 aujourd’hui) • Trisomie 21, Down syndrome • Libre (95%) / translocation (4%)homogène / mosaïque (1%)complète / partielle • Facteur : âge maternel • Anomalies : morphotype, RM, taille, tonus, cœur (40%), tube digestif, leucémies, spasmes infantiles, thyroïde,oeil, ORL, orthopédie.

  5. PRISE EN CHARGE ACTUELLE • Médicale • Chirurgie cardiaque + digestive + antibiotiques : espérance de vie 10 ans (1930) à environ 60 ans • Suivi individualisé spécifique nécessaire : prévention des surhandicaps et détection précoce de troubles particuliers • Complémentaire • Soutien psychologique enfant et famille • Avant un an : orthophonie, kinésithérapie, psychomotricité, • Diététique

  6. HYPOTHÈSES SUR L’ORIGINE DES TROUBLES • Dérèglement général du génome • Chromosome 21 supplémentaire  perturbations globales • Femmes XXXX, XXXXX • Dosage génique • Hypothèse plus probable • Plusieurs gènes en cause • Preuve clinique : • translocation X-21chez un petit garçon • caryotype maternel : translocation X-21 (T21) • caryotype fille idem (T21)mais inhibition de l’X

  7. DSCR1 ou DCR – Down Syndrome Critical Region • Étude par des cas de trisomies 21 partielles : 19 gènes • Corrélations phénotype-génotype • En fait, multiples DSCR pour expliquer tout le phénotype

  8. Ts65Dn WT MODÈLES ANIMAUX • HC 21 = chez la souris : • MMU16, 30 mb ; 132 gènes dont DSCR, Dyrk1a, App, Sod1, Rcam, Pcp4, etc. • MMU17, 2 mb ; 85 gènes dont Cbs, Cryaa • MMU10, 2 mb • Ts65Dn • Déficit mémoire apprentissage • Ts1Cje • Tc1

  9. GÈNES CANDIDATS POUR LE PHÉNOTYPE • Sur 136 gènes étudiés, 39 surexprimés : recherche de gènes candidats simplifiée • CAF, CBS : DNA • CRYAA : cataractes • ETS2 : leucémies, immunité, RM • IFNAR : immunité • APP : Alzheimer • PFKL : diabète • DYRK1a, CBS : RM • Mais aucun gène n’est encore formellement rattaché à un symptôme • Quelques pistes… • Aït Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, Rivals I, Prieur M, Golfier G, Rossier J, Personnaz L, Creau N, Bléhaut H, Robin S, Delabar JM, Potier MC. Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Genet. 2007 Sep;81(3):475-91

  10. EXEMPLE D’UN GÈNE CANDIDAT : CBS ET RETARD MENTAL • CBSHCyst + Sérine ──► cystathionine + H2O • Opposition phénotypique trisomie 21- homocystinurie : CBS sur le chromosome 21 • Cystathionine – intelligence

  11. UN AUTRE GÈNE CANDIDAT : DYRK1a ET RETARD MENTAL • Souris Ts65Dn, Ts1Cje, transgénique Dyrk1a : troubles mémoire proches trisomie 21 • Famille avec duplication 10 gènes dont DYRK1a • Morphotype trisomie 21 • Déficit intellectuel léger • DYRK1a est donc aussiun bon candidat

  12. TROUBLES DE LA NEUROTRANSMISSION : GABAA • Souris Ts65Dn : excès transmission GABAA avec diminution activité NMDA et LTP, et troubles mnésiques. Relation avec gène précis inconnue • In vitro, antagonistes GABAA normalisent NMDA et LTP • In vivo, chez souris, inhibition GABAA par PTZ fait disparaître les troubles mnésiques et rétablit la LTP de manière durable. • Kleschevnikov AM, Belichenko PV, Villar AJ, Epstein CJ, Malenka RC, Mobley WC. Hippocampal long-term potentiation suppressed by increased inhibition in the Ts65Dn mouse, a genetic model of Down syndrome. J Neurosci. 2004 Sep 15;24(37):8153-60. • Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC. Pharmacotherapy for cognitive impairment in a mouse model of Down syndrome. Nat Neurosci. 2007 Apr;10(4):411-3.

  13. OUTILS NÉCESSAIRES POUR DEMAIN • Animal • Poursuite de la mise en place de modèles : transgéniques, trisomiques partielles, trisomiques complètes (TC), TC + ko • Dissection mécanisme de chaque gène candidat • Identification molécules thérapeutiques et pharmaco animale • Homme • Recherche trisomies 21 partielles • Études des corrélations phénotype-génotype • Standardisation du recueil des caractères phénotypiques etbatteries de tests psychométriques spécifiques trisomie 21 • Confirmation chez l’homme des observations faites chez l’animal • Recherche intensive de traitements, essais internationaux • Participation des patients et de leurs familles • Participation de l’industrie pharmaceutique et de l’état

  14. DÉJÀ DES PISTES THÉRAPEUTIQUES ? • Pistes thérapeutiques • CBS • programme de développement d’un inhibiteur de la CBS (FJL) • DYRK1a • miARN (Mara Dierssen, Barcelone) • Inhibiteur pharmacologique (Laurent Meijer, Roscoff) • EGCG (Jean Delabar, Paris) directement exploitable • GABAA • Pentétrazol, picrotoxine mais toxicité +++ (Genève, Stanford) • Molécules sevrage alcoolique (Merck…)

  15. PROBLÈME … la découverte de la cause de la trisomie 21 par Jérôme Lejeune a plus servie pour le DPN que pour la recherche d’un traitement • Recherche d’un traitement à pousser +++ • « Je n’ai qu’une solution pour les sauver, c’est de les traiter. La tâche est immense mais l’espérance aussi » • Jérôme LEJEUNE … SOLUTION

  16. ART PRÉCOLOMBIEN - 500 AVANT JC • Bernal JE, Briceno I. Genetic and other diseases in the pottery of Tumaco-La Tolita culture in Colombia-Ecuador. Clin Genet 2006;70:188-191 • Martinez-Frias ML. The real earliest historical evidence of Down syndrome. Am J Med Genet 2005;132A:231

  17. CATHÉDRALE DE REIMS, 14ème SIÈCLE

  18. 15ème SIÈCLE • Ward OC. Further early historical evidence of Down syndrome. Am J Med Genet 2004;126A:220

  19. PEINTURE FLAMANDE DU 16ème SIÈCLE (1515) • Levitas AS, Reid CS. An angel with Down syndrome in a sixteenth century Flemish Nativity painting. Am J Med Genet 2003;116A:399-405

  20. ESQUIROL et SEGUIN • Jean-Étienne ESQUIROL (1772-1840) • Sépare « déficience intellectuelle » et « troubles psychiatriques » • Description trisomie 21 en 1838 • Édouard SEGUIN (1812-1880) • Décrit précisément le phénotype trisomique en 1846 : « diathèse furfuracée » • Distingue cette affection de l’hypothyroïdie congénitale NB L’hypothyroïdie donne un phénotype voisin de celui de la trisomie 21, avec une déficience intellectuelle. Sous traitement précoce, la déficience intellectuelle et le phénotype disparaissent.

  21. John Langdon DOWN (1828-1896) • Description clinique précise de « l’idiotie mongoloïde » en 1866 • Down syndrome des anglo-saxons • Continuité de la théorie de l ’évolution de DARWIN : mongolisme = régression de la race caucasienne vers la race mongole. • Culture britannique très eugéniste jusqu’à 2ème guerre mondiale : Eugenics education society présidée par Édouard DARWIN, fils de Charles. Idées de Arthur CHAMBERLAIN ou Winston CHURCHILL NB « imbécile, idiot » : aucune connotation négative,= niveaux de déficit intellectuel. Idem pour « crétin » (hypothyroïdien congénital).Déviation populaire du langage comme « gogol »

  22. Les chromosomes sont observés dès 1842 La mitose et la méiose sont décrites en 1882 et 1883 1956 : le caryotype permet de dénombrer les 46 chromosomes humains (48 chez les grands singes) DE 1866 à 1959 La description du mongolisme (syndrome de Down) s’affine

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