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Exercício 15/03

Exercício 15/03. 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L.

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Exercício 15/03

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  1. Exercício 15/03 • 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. • A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L. • B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração de equilíbrio após 1 hora. • C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a concentração de 10 mg/L. • D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste paciente duas horas após o início do tratamento

  2. Exercício 2-) Digitoxina foi administrada por via oral a um paciente na dose de 0.1 mg/dia. Considerando que a meia-vida é 6dias, calcule as quantidades máxima e mínima de droga no equilíbrio e o índice de acúmulo neste regime terapêutico.

  3. Exercício 11/03 1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas 414-423, 1975) por Graffner et al. Via Dose ASC Quantidade Excretada (mg) (mg.hr/L) (0-48h)(mg) i.v. 500 13.1 332 Oral Formulação 1 1000 20.9 586 Formulação 2 1000 19.9 554 Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada. Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta? ASC: F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80 F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76 F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95 Excretada: F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88 F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83 F relativa = 554 / 583 = 0.95

  4. Exercício 11/03 A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda droga excretada seja coletada. O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as administrações. A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga excretada até o infinito? Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meia-vidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a droga é administrada por via oral).

  5. Exercício 11/03 2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40 unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona VIA ASC C MAX. T MAX. T1/2 (Unidades.h/L) (Unidades/L) (min ou h) (h) I.V. 3010 417 5 min 6.7 S.C. 1372 40.5 12 h 16.1 A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina. CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1 Asc iv 3010 Então o volume de distribuição é: V = CL = 0.13 L/kgh = 0.13 = 1.26 L/kg k 0.693/6.7h 0.103

  6. Exercício 11/03 B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta. F = ASC sc = 1372 = 0.46 ASC iv 3010 Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático. C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea. Explique este achado. Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de absorção (representado pelo Tmax).

  7. Exercício 11/03 D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois tratamentos? Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande alteração segundo a via de administração.

  8. Exercício 11/03 3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7. Dat = VdC F Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = 1095 μg 0.7

  9. Consumo de medicamentos na Suécia Nitrofurantoína Digoxina 50 40 30 20 10 0 50 40 30 20 10 0 % dos pacientes prescritos % dos pacientes prescritos 15-59 60-69 70-79 >70 15-59 60-69 70-79 >70 Anos Anos Clinical Pharmacol. 1978

  10. Variação do peso em função da idade 70 60 50 40 30 20 10 0 70 60 50 40 30 20 10 0 Peso (kg) Peso (kg) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Idade (anos) Idade (anos) CRC Press, 1985

  11. Alteração das funções fisiológicas em função da idade 100 80 60 40 20 Índice cardíaco Taxa de filtração glomerular % de funcionamente adequado (média) Capacidade vital Fluxo plasmático renal Capacidade respiratória máxima 0 0 30 50 70 90 Idade (anos) American Institute of Biological Sciences, 1960

  12. Clearance no feto 100 10 1 0.1 Corrigido pela superfície corporal Clearance da Creatinina ( ,mL/min) ( , mL/min/1.73m²) Não corrigido 28 32 36 40 44 Idade gestacional (semanas) Arch. Dis. Child., 1983

  13. Efeito da idade na meia-vida do diazepam 80 60 40 20 0 Meia-vida do Diazepam (hr) Prematuro (3-30 dias) A termo (3-30 dias) Lactente (1-10 meses) Criança (2-8 anos) Adulto (20-55 anos) Adulto (55-80 anos) J. Clin. Invest., 1975

  14. Efeito da idade na meia-vida do diazepam 120 80 Meia-vida do diazepam (hr) 40 0 0 20 40 60 80 100 Idade (anos) Clin. Sci. 1980

  15. Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam Jovem (23-37 anos) Idoso (61-84 anos) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Homem Mulher Homem Mulher Clin. Pharmaco., 1980

  16. Antipirina 1g (e.v.) 80 60 Clerance da antipirina (mL/hr/kg) 40 60 0 0 20 40 60 80 100 Idade (anos) Clin. Pharmaco., 1975

  17. Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil 35 30 20 20 15 10 5 0 mulher Clearance do alfentanil (L/hr) homem 0 20 40 60 80 Idade (anos) Clin. Pharmacokinet., 1990

  18. Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade Carbamazepina Ácido Valpróico 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6-12 13-15 16-48 2-7 8-11 12-15 16-20 Razão da concentração em ss e a dose diária/kg Fenobarbital Etosuximida 10 7.5 5 2.5 0 2.5 2 1 0.5 0 2-7 8-11 12-15 16-20 <2 2-7 8-11 12-15 >15 Idade em grupo (anos) N.Y., Spectrum Publications, 1977

  19. Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico Biotransformação de Drogas Reações Fase I Reações Fase II

  20. Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N Reações Fase I – (1) Oxidação

  21. Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas NADP+ Flavoproteína reduzida Completo Cit P450 (Fe 3+) droga (RH) Droga (R) Redutase Cit P450 Flavoproteína oxidada NADPH Cit P450 (Fe 3+) RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+) | | CO RH Droga Oxidada CO hu Cit P450 (Fe 3+) | ROH 02 RH | Cit P450 (Fe 2+) | O2 e - H20 2H+

  22. Biotransformação do ácido salicílico CONHCH2COOH COOH COOC6H9O6 OH OH OH Salicilurato Salicilato Ácido Salicil-acil glucorônico CONHCH2COOH COOH COOH OH OH OC6H6O6 HO HO Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Urato de Gentisicil Sulfato e conjugados glucorônicos

  23. Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I Reação Exemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Anfetamina Fenobarbital Fenilacetona Hidroxifenobarbital Deaminação Hidroxilação Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Procainamida Fenilbutazona Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

  24. Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II Reação Exemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hetacilina Sulfasalazina Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Hidrólise Azoredução Droga ativa para Intermediário Reativo Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Acetaminofeno Benzopireno Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

  25. Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica Reações Fase I – (2) Redução

  26. Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica Reações Fase I – (3) Hidrólise

  27. Eter Ester Amida Reações Fase II – (1) Conjugação com ácido glucorônico

  28. Glicina (hipuratos) Reações Fase II – (2) Conjugação peptídica

  29. Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

  30. Metilação (N, O) Reações Fase II – (4) Metilação

  31. Reações Fase II – (5) Acetilação

  32. Síntese de ácido mercaptúrico Reações Fase II – (6)

  33. Conjugação com ácido mercaptúrico Gly | Droga - S - Cys | Gln Glutationa S-Tranferase Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | NH2 Transpeptidase (Glutationase) Gly | Droga - S - Cys | NH2 Peptidase Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NHCOCH3 N-Acetilase

  34. Clearance de Teofilina Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h) Idade/Patologia Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose 1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35 0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2

  35. Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto Score 3 ponto Bilirubina total < 2.0 2.0 - 3.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 2.8 - 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) < 4 4 - 6 > 6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa

  36. Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína 1200 1000 500 100 50 10 1200 1000 500 100 50 10 R-mefenitoína R- mefenitoína T ½ = 76h Concentração Plasmática (mg/mL) Concentração Plasmática (mg/mL) S- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h 0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14 B A Tempo (dias) Tempo (dias)

  37. Atividade avaliada por biópsia hepática Glucuronil-transferase Sulfo-transferase Acetil-transferase Glutationa transferase 20 15 10 5 0 1.2 0.8 0.4 0 8 6 4 2 0 8 6 4 2 0 Atividade (mmo/min/ por mg proteína) Normal Hepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose Clinil. Pharmacokinetics, 1995

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