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SCHIZOFRENIA Frequenza: ≈ 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria

SCHIZOFRENIA Frequenza: ≈ 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria Sintomi positivi: Idee fisse Allucinazioni Mania di persecuzione Sintomi negativi: Ipoemotività Isolamento sociale Sintomi cognitivi: Disturbi del giudizio Demenza.

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SCHIZOFRENIA Frequenza: ≈ 1% della popolazione Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria

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Presentation Transcript

  1. SCHIZOFRENIA • Frequenza: ≈ 1% della popolazione • Eziologia: sconosciuta, componente ereditaria • Sintomi positivi: • Idee fisse • Allucinazioni • Mania di persecuzione • Sintomi negativi: • Ipoemotività • Isolamento sociale • Sintomi cognitivi: • Disturbi del giudizio • Demenza

  2. TEORIE PATOGENETICHE DELLA SCHIZOFRENIA • Teoria dopaminergica • i dopaminergici diretti o indiretti simulano i sintomi positivi • gli antidopaminergici (anti-D2) controllano i sintomi positivi • studi istochimici, di binding recettoriale (post mortem) • e di imaging (in vivo) un’aumentata attività dopaminergica cerebrale • Teoria serotoninergica • l’LSD, agonista 5HT2A, dà allucinazioni • gli antagonisti 5HT2A sono efficaci nella schizofrenia • Teoria glutammatergica • gli antagonisti del recettore NMDA (ketamina, fenciclidina) • simulano sia i sintomi positivi che i negativi.

  3. SISTEMI DOPAMINERGICI DEL SNC nigro-striatale ipotalamo-ipofisario striato substantia nigra n. accumbens area ventrale-tegmentale meso-corticale VTA ippocampo amigdala meso-limbico

  4. Recettori del glutamato Tipo Sottotipo Meccanismo Antagonisti NMDA Ca++(cinetica lenta)ketamina, fenciclidina Ionotropo AMPA Na, Ca++(cinetica rapida) - (canale ionico) KA Ca++(cinetica rapida) - mGlu1/5IP3, DAG - Metabotropo mGlu2/3 AMPc - (accopp. a proteine G) mGlu4/6-8AMPc - NMDA = acido N-metil-D-aspartico AMPA = acido alfa-amino-3OH-5metil-isossazol-4-propionico KA = acido kainico

  5. IPOTESI GLUTAMMATERGICA SINTOMI POSITIVI CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 GABA NUCLEO ACCUMBENS dopamina (D2) Sistema meso-limbico AREA VENTRALE TEGMENTALE AMPA/KA glutammato Neuropharmacology 2012;3: 1-11

  6. IPOTESI GLUTAMMATERGICA SINTOMI NEGATIVI CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 GABA dopamina (D1) Sistema meso-corticale AREA VENTRALE TEGMENTALE GABA glutammato AMPA/KA

  7. IPOTESI GLUTAMMATERGICA SINTOMI COGNITIVI CORTECCIA PRE-FRONTALE NMDA 5HT2 glutammato (AMPA/KA) GABA APOPTOSI Sistema talamo-corticale AMPA/KA glutammato TALAMO

  8. NEUROLETTICI TIPICI fenotiazine tioxanteni catena alifatica: cloropromazina catena piperidinica: tioridazina butirrofenoni catena piperazinica: perfenazina aloperidolo

  9. ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI FARMACOLOGICI • Effetti comportamentali (blocco recettore D2) •  attività spontanea, catalessia • animale  riflessi condizionati •  attività sociali • apatia • uomo ipoemotività •  aggressività • 2) Effetti antimuscarinici • 3) Effetti α1-bloccanti • 4) Effetti anti istaminici (H1) • 5) Effetti antiserotoniregici (5HT2) • 6) Effetti chinidino-simili (blocco canali del Na+ e del K+) • 7) Effetti convulsivanti • 8) Ipotermia

  10. neuroni nigrostriatali % di cellule attive neuroni mesolimbici settimane di trattamento con aloperidolo

  11. ANTIPSICOTICI TIPICI: indicazioni cliniche Schizofrenia e altre forme maniacali Vomito (non da cinetosi) Prurito incessante (ittero colostatico) Singhiozzo patologico Neurolepto-analgesia (butirrofenoni + oppiacei)

  12. pazienti migliorati 60% 94%

  13. ANTIPSICOTICI TIPICI: EFFETTI INDESIDERATI sedazione, effetti antimuscarinici Neurologici acuti: distonia acuta, parkinsonismo, acatisia e. extrapiramidali cronici: discinesia tardiva Neuro-muscolari sindrome maligna da neurolettici Cardiovascolari ipotensione ortostatica, aritmie cardiache Endocrini iperprolattinemia, ginecomastia/galattorrea, amenorrea disturbi della sfera sessuale (inibiz. ejaculazione, perdita libido)

  14. NEUROLETTICI ATIPICI

  15. *antagonista D4 ** agonista parziale D2

  16. Correlazione tra concentrazione plasmatica di olanzapina e occupazione dei neuroni dello striato effetti extrapiramidali 80% effetti antipsicotici 60%

  17. Proprietà farmacocinetiche * Formazione di metaboliti attivi

  18. risperidone 9OH-risperidone

  19. VANTAGGI DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI: • migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi • efficaci in alcuni pazienti “refrattari” (~ 30%) • minori effetti extrapiramidali • EFFETTI INDESIDERATI: • granulocitopenia da clozapina (~ 1%) • aumento di peso, iperglicemia, iperlipemia • aritmie cardiache

  20. gravità dei sintomi sospensione per reazioni avverse Confronto di efficacia e tollerabilità tra aloperidolo e antipsicotici atipici Br Med J 2000; 321: 1371-766

  21. atipici tipici a bassa potenza tipici ad alta potenza meno parkinsonismo più parkinsonismo Ruolo della dose sul rischio di effetti indesiderati extrapiramidali

  22. Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360: 225-35

  23. Rischio di morte improvvisa degli antipsicotici N Engl J Med 2009; 360: 225-35

  24. PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci Agonisti diretti della glicina Inibitori del reuptake di glicina RECETTORE NMDA del glutamato

  25. CORTECCIA PRE-FRONTALE Glu (+) Agonisti mGluR2/3 Agonisti mGluR5 TALAMO NUCLEO ACCUMBENS Trends Pharmacol Sci 2009; 30: 25-31 PROSPETTIVE FUTURE: nuovi farmaci

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