İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • İlaçların etki mekanizmaları sistem, organ, doku, hücre ve subselüler yapı düzeylerinde incelenebilirler. • Moleküler biyoloji yöntemlerinin gelişmesi ile birlikte etki mekanizmalarına ait bilgilerin derinliği giderek artmaktadır.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • İlacın • Vücut fonksiyonlarında ve patolojik olaylarda yaptığı, • Organizmanın dışardan incelenmesi sırasında bile gözlenebilen veya • Hastaca duyumsanabilen • MAKRO düzeyindeki değişikliklere TESİR (“effect”) denilir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Tesirin oluşmasına yol açan, • Onun altına yatan, • ELEMENTER değişikliklere • ETKİ (eylem, “action”) denilir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Örneğin; ilacın yaptığı • Kan P düşmesi, buna bağlı baş dönmesi, kesiklik TESİR, • Damarları genişletmesi (vasodilatasyon) veya KD azalması ETKİ’dir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • YAN TESİR • İlacın istenmeyen tesirleridir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • *İlaçların etkileri ve etki mekanizmaları in vitro veya in vivo olarak incelenir. • *Organ düzeyinde ilaçların etkisi in vivo ve in vitro deneylerde farklı bulunabilir (Fizyolojik sinirsel ve/veya hümoral düzenleme mekanizmalarının etkisi). • Ör:NE-kalp üzerindeki etkileri, α-blokörler • *İki ilacın etki mekanizmasının aynı olması onların her zaman aynı etki kalıbını oluşturmalarını gerektirmez (Dağılım kalıplarının farklılığı). • Ör:SSS’e geçebilme

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 1) İlacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı etki, • 2) Reseptörlerin aktivasyonu/inhibisyonu, • 3) Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu, • 4) İlacın antimetabolit olması, • 5) Transmembranal aktif transport sistemlerinin aktivasyonu/inhibisyonu, • 6) İyon kanallarını açıcı/kapatıcı etki, • 7) İkame (yerine koyma), • 8) Bağlı/inaktif maddeyi açığa çıkarmasına (salıvermesine) bağlı etki, • 9) Şelasyon yapmasına bağlı etki.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 1) İlacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı etki: • Farmakolojik etki ilacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı olabilir, • Örn; • HALOTAN vb lipofilik gaz/uçucu sıvı niteliğindeki genel anestezikler nöronları, • Lipid nöron membranında aşırı toplanarak membran akışkanlığını bozmalarıyla, • Lateral basınçla Na+ kanallarının açılmasını engellemesiyle deprese ederler.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 1) İlacın fiziksel/kimyasal nonspesifik özelliğine bağlı etki: • Örn; • MgSO4 - pürgatif etki, • Antiasitler -HCl ile reaksiyon

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 2) Reseptörlerin aktivasyonu/inhibisyonu, • Etki, hücrelerde nöromediyetörlerin, hormonların vd endojen etkin maddelerin doğal olarak etkilediği reseptörlerin ilaç tarafından aktivasyonu/inhibisyonu (antagonize edilmesi) sonucu oluşabilir. • AGONİST Pek çok endojen etkin madde, hedef hücrelerde sitoplazma membranı üzerinde yerleşmiş kendilerine özgü reseptörleri aktive ederek hücresel etkilerini oluşturur. Bu şekilde etki yapan maddelere agonist denir • ANTAGONİSTBazı maddeler/ ilaçlar; • Reseptörle kombine olur, ancak • Reseptörü aktive etmezler, • Reseptörü bloke ederek doğal maddelerin ve ilaçların (agonistlerin) reseptörü etkilemesini engelleyerek onların etkilerini azaltırlar/ortadan kaldırırlar.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Reseptörler hücrenin yüzeyinde, stoplazma içinde veya nükleus içinde yerleşmişlerdir. • Reseptör aktivasyonu, reseptörle kenetli ikincil ulakları ve transmembranal transdükleme sistemini oluştururlar.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Hücre yüzeyine yerleşmiş olan reseptörler, • Suda çözünen ve yeterli derecede lipofilik olmadığı için hücre içine basit difüzyonla giremeyen maddelerin spesifik olarak etkiledikleri reseptörlerdir. • Özel enzimler, iyon kanalları veya aktif transport sistemleri gibi efektör makromoleküller ile kenetlenebilirler. • Agonist reseptör etkileşmesi sonucu oluşan sinyal, transdüksiyona uğrar ve bu esnada amplifiye edilir. G proteini aracılığı ile Enzim aktivasyonu (Ör:adenilat siklaz) İkincil ulaklar (Ör:sAMP)

Agonist-Res G prot PLC ER’den Ca++ salıverilmesi Fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat DAG/IP3 PKC Ca++-kalmodulin kompleksi Protein fosforilasyonu HÜCRE CEVABI

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Hücre yüzeyine yerleşmiş olan reseptörlerin membranda kenetlendikleri iyon kanalları Na+, Ca++, Cl- ve K+ kanallarıdır. • Ör: Benzodiazepin res.-GABA res.-Cl- kanalı kompleksi • *Steroid hormonlara özgü reseptörler kısmen sitoplazma içinde bulunurlar. • *Bazı ilaçlar reseptör altı düzeyde etki gösterirler ve reseptörü aktive eden ilaçların oluşturduğu cevabı taklit ederler. • Ör: Papaverine-sAMP düzeyini yükselterek

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 3) Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu, • İlaçlar, vücutta çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonların veya patolojik olayların oluşmasına aracılık eden enzimleri inhibe/aktive ederek bu fonksiyonların veya olayların değişmesi sonucu etki oluşturabilir.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Örn; Aspirin COX enzimlerini inhibe eder,inflamasyonun inhibisyonu, mide lezyonu, ülseri, • Örn; Neostigmin, Fizostigmin Asetil Kolin Esteraz inhibitörleri; kavşakta Ach birikir, aşırım kuvvetlenir, • Antikolinesterazlar, • MAO inhibitörleri, • ADE İ’leri

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 4) İlaç antimetabolit olması nedeniyle etki oluşturabilir. • Antimetabolitler doğal metabolitlere olan yakın benzerlikleri nedeniyle enzimlerle etkileşirler, ancak, antimetabolitlerin substrat yerine enzimin aktif noktasına bağlanması, enzimi fonksiyon dışı bırakır, • Koenzimler ve enzim substratları = metabolit • Varfarin (K vitamini antimetaboliti); pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozarlar, • Metotreksat (folik asit antimetaboliti); DNA sentezi bozulur, • Sülfonamidler (PABA antimetaboliti)

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 5) İlaçlar transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu veya aktivasyonu sonucu etki oluşturabilirler. • Dijital glikozitleri, • Proton pompası inhibitörleri (Omeprazol).

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 6) İlaçlar eksitabl hücrelerde transmembranal iyon kanallarını açmak veya kapamak suretiyle hücreleri etkileyebilirler. • Lokal anestezikler, • Bazı antiaritmikler ve • Bazı toksinler, • Kalsiyum kanal blokörleri

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 7) İkame (yerine koyma) esasına dayanan ilaç etki mekanizması. • N-asetil sistein, • Vitaminler, • Postmenapozal estrojen, • Parkinson’da dopamin prokürsörü L-DOPA.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 8) Farmakolojik etki, ilacın vücutta normalde inaktif/ bağlı durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkarmasına (salıvermesine) ve aktif hale getirmesine ya da bunun engellenmesine bağlı olabilir. • Efedrin, • Amfetamin, • Kromolin

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • 9.Farmakolojik etki ilacın şelasyon yapmasına bağlı olabilir. • Zehirlenmelerde antidot olarak kullanılan ilaçlar • Kalsiyum disodyum EDTA- Kurşun, • Dimerkaprol- Civa, Bizmut, Arsenik.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI • Kaynaklar: • Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. • Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI