Tindaro Iraci – Cefalù MMG – Diabetologo Ricercatore Health Search - SIMG Socio AMD

1. La tempestiva insulinizzazione nel paziente diabetico tipo 2. Una corretta terapia ormonale o semplicemente un driver glicemico? Tindaro Iraci – Cefalù MMG – Diabetologo Ricercatore Health Search - SIMG Socio AMD

2. linee guida ispirate al modello degli Standards of Medical Care in Diabetes dell’ADA. • rivalutate, aggiornate e adattate al contesto italiano Documento scientifico condiviso, tra le due società di diabetologia AMD e SID e la SIMG Società Italiana di Medicina Generale. Riferimento culturale, concreto e applicabile, tale da rappresentare il modello ideale per la gestione della cura delle persone con diabete Integrazione dei ruoli, condivisione delle conoscenze a garanzia della continuità delle cure

3. Tempestiva insulinizzazione nel paziente diabetico di tipo 2 1 Fenotipizzazione clinica del paziente 2 Quando iniziare il trattamento insulinico? • Iperglicemia prevalentemente a digiuno • Iperglicemia prevalentemente postprandiale • Iperglicemia a digiuno e postprandiale Scelta dello schema di terapia insulinica 3

4. Studio DCCT-EDIC -42% (9- 63%) p=0.02 Incidenza cumulativa di ogni eventocardiovascolare predefinito The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study N Engl J Med 2005;353:2643- 2653 UKPDS 80 E’ NECESSARIO ATTUARE INTERVENTI TERAPEUTICI DI COMPROVATA EFFICACIA IL PIU’ TEMPESTIVAMENTE POSSIBILE -36% Dai risultati di rilevanti trial clinici, volti a verificare gli effetti a lungo termine di un trattamento precoce e intensivo rispetto al trattamento convenzionale stretta correlazione tra un miglior controllo glicemico ottenuto con una terapia intensiva fin dalle prime fasi della malattia e gli eventi c.v. a lungo termine “Memoria metabolica” -13% Gaede P. et al. N Engl J Med, 2008: 358,580 Holman R et Al. N Engl J Med 2008; 10.1056/NEJMoa0806470 4

5. HbA1c < 7% %Emoglobina glicata ≤ 7 Soggetti con HbA1c <7%

6. Isola pancreatica Insufficiente produzione di insulina Pancreas Cellula α Eccessiva produzione di glucagone Cellula β Ridotta produzione di insulina Ridottainsulina Ridottainsulina Muscoli e tessuto adiposo Fegato Insulino-resistenza (ridotta captazione di glucosio) Eccessiva produzione di glucosio La Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Glucagone in eccesso Iperglicemia Adattato da Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

7. Terapia efficace e sicura personalizzata in funzione delle caratteristiche cliniche del singolo paziente • Età-durata-gravità • anziani • Fasi iniziali • Fasi avanzate • Livello Hb glicata • Ipoglicemie • BMI-CA • normopeso • Sovrappeso- obeso • Circonf. Addome (obesita addominale) • Rischio CV-comorbidità • Senza eventi c.v. • Con eventi c.v. • Complicanze • Retinopatia diabetica • Microalbuminu ria - IRC • Ulcera diabetica Tutti questi elementi condizionano le scelte terapeutiche

8. I grandi trial ACCORD, VADT e ADVANCE, hanno dimostrato i rischi del perseguimento di un compenso glicemico troppo stretto, nei soggetti di età avanzata e con complicanze cardiovascolari , soprattutto in ragione del rischio di ipoglicemia. Uno stretto controllo metabolico ottenuto con una terapia intensiva, non sempre si traduce in un vantaggio, in termini di prevenzione delle complicanze e di riduzione della mortalità . E’ NECESSARIO IDENTIFICARE OBIETTIVI DI CONTROLLO GLICOMETABOLICO POSSIBILI E SICURI ACCORD ADVANCE VADT 8,4 % 6,9 % 8 La Medicina centrata sulla persona

9. GdL Terapia Personalizzata AMD………………………………………………………………Fenotipizzazione del pazienteper l’identificazione di target terapeutici sicuri

10. Iniziare la terapia insulinica quando nonostante una terapia massimale, HbA1c, superi 7,5%. Standard italiani per la cura del diabete 2 QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO INSULINICO? • In ogni passaggio, valutare la possibilità di un inizio precoce • della terapia insulinica

12. Health Search – 2010 700 ricercatori selezionati Tabella 1 Prevalenza (%) di Diabete di tipo 2 al 31/12/2009. Analisi per sesso ed età. nel campione dei 700 medici Health Search

13. Health Search – 2010 700 ricercatori selezionati Tabella 2 Percentuale di soggetti con diabete mellito di tipo 2 che nell’anno 2010 avevano il dato sull’emoglobina glicata registrato

14. Standard italiani per la cura del diabete

15. Health Search – 2010 700 ricercatori selezionati Tabella 3 Percentuale di soggetti con diabete mellito di tipo 2 che nell’anno 2010 avevano valori di emoglobina glicata >7%, >7.5% o > 8.5%in trattamento con sola metformina(*) e non praticavano terapia insulinica nei 6 mesi precedenti al controllo HbA1c(**). (*) nei 6 mesi precedenti al controllo di HbA1c (**) soggetti con valore dell’emoglobina glicata registrato

16. Standard italiani per la cura del diabete

17. Health Search – 2010 700 ricercatori selezionati Tabella 4 Percentuale di soggetti con diabete mellito di tipo 2 che nell’anno 2010 avevano valori di emoglobina glicata >7%, >7.5% o > 8.5%in trattamento con almeno due ipoglicemizzanti(*) e non praticavano terapia insulinica. (*) (*) nei 6 mesi precedenti al controllo di HbA1c

18. DOCUMENTO DI INDIRIZZO STRATEGICO PER LA BUONA ASSISTENZA ALLE PERSONE CON DIABETE CLASSE DI INTENSITA’ DI CURA 3° e 4° Soggetti diabetici con compenso metabolico non a target, in possibile evoluzione verso le complicanze. • INTERVENTO: • - Assistenza diabetologica complessa, (PTA, ambulatori di gestione • integrata). • RESPONSABILE DELLA PRESA IN CARICO: • - Team Multiprofessionale e Multidisciplinare formato da M.M.G. • Specialisti Diabetologi e delle branche affini – Infermieri. • L'inquadramento terapeutico, dietetico, educativo con formulazione del piano di cura personalizzato e condiviso. • Chiara formulazione degli obiettivi terapeutici da raggiungere e la loro rivalutazione periodica.

25. SCELTA DELLO SCHEMA DI TERAPIA INSULINICA Standard italiani per la cura del diabete 3 5. Quando si avvia la terapia insulinica: 5.1. Utilizzare un’insulina basale come detemir, glargine, Umana NPH o Lispro protamina (con Umana NPH il rischio di ipoglicemie è tuttavia maggiore), tenendo comunque in considerazione le diverse cinetiche. oppure 5.2. Utilizzare un analogo rapido ai pasti (lispro, aspart o glulisina) oppure 5.3. utilizzare direttamente uno schema basal bolus oppure 5.4. in presenza di gravi ed evidenti problemi di compliance, utilizzare una doppia somministrazione di insulina premiscelata (bifasica), tentando comunque di educare il paziente verso uno schema basal bouls.

26. GdL Terapia Personalizzata AMD………………………………………………….Fenotipizzazione del pazienteper la scelta dello schema di terapia insulinica Obiettivi glicemici in diabetici adulti di tipo 2

27. GdL Terapia Personalizzata AMD………………………………………………….Fenotipizzazione del pazienteper la scelta dello schema di terapia insulinica Scelta dello schema di terapia insulinica efficace e sicuro Presenza di obesità I.R.C Rischio di ipoglicemia

28. IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE A DIGIUNO Standard italiani per la cura del diabete STARTING THERAPY CON INSULINA BASALE

29. DMT2 IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE A DIGIUNO Standard italiani per la cura del diabete STARTING TERAPY CON INSULINA BASALE 400 300 200 Iperglicemia dovuta ad aumento della glicemia a digiuno Glicemiaplasmatica (mg/dl) Glicemia plasmatica(mmol/l) 100 Normale pasto pasto pasto 18.00 06.00 10.00 14.00 22.00 02.00 06.00 Momenti della giornata (ore)

30. Proprietà di un’insulina basale ottimale Profilo insulinemico privo di picchi1 Lunga durata di azione1 Riproducibilità di assorbimento sottocutaneo Titolazione semplice Insulinemia 0 4 8 12 16 20 24 Ore dopo somministrazione • Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64. • Riddle M. Diabetes Care 2003;26:3080-86. 30

31. Vantaggi degli analoghi dell’insulina basale vs le insuline umane basali Rispetto alle insuline umane basali, gli analoghi basali presentano: un profilo di azione più fisiologico; una minore variabilità; un ridotto rischio di ipoglicemia; un minore aumento ponderale. Insulinemia 0 4 8 12 16 20 24 Ore dopo somministrazione Insulina umana(durata di azione intermedia) Analogo dell’insulina(a lunga durata di azione) Insulinemia 0 4 8 12 16 20 24 Ore dopo somministrazione Tibaldi J and Rakel R. Int J Clin Pract 2007;61:633–44. Choe C, et al. J Natl Med Assoc 2007;99:357–67. 31

32. The Treat-to-Target Trial A randomized addition of glargine or human NPH Insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Riddle MC. Diabetes Carenovembre 2003 Confronto di efficacia ed effetti collaterali di insulina glargine vs NPH In soggetti con DMT2, in sovrappeso, con valori di A1c >7.5%, e in terapia con uno o due agenti orali. Eventi ipoglicemici gravi durante lo studio the treat to target Valori di A1c (%) durante lo studio the treat to target L’aggiunta di insulina glargine e/o NPHconsente di raggiungere i target di A1c, nella maggioranza di soggetti, ma la glargine è responsabile di un significativo minor numero di episodi ipoglicemici severi.

33. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapyin Type 2 Diabetes Rury R. Holman, Kerensa I. Thorne, Andrew J. Farmer, Melanie J. Davies, Joanne F. Keenan, Sanjoy Paul, Jonathan C. Levy, for the 4-T Study Group N Engl J Med 2007; 357: 1716-30 BiphasicPrandialBasal Con insulina bifasica e prandiale si aveva una superiorità nel raggiungimento dei target di HbA1c, a scapito di un maggiore aumento ponderale e più alta Incidenza di ipoglicemie rispetto a insulina basale.

34. INSULINA BASALE Come “titolarla”? 6. Iniziare l’insulina prescrivendo un regime di autotitolazione (aumento di 2 unità ogni 3 giorni, fino all’obiettivo, oppure attraverso contatti settimanali (usando uno schema simile) LANMET Study Jarvinen, Diabetologia 2006 The treat-to-target trial Riddle, Diabetes care 2003 Coinvolgimento ed educazione del paziente all’autocontrollo domiciliare della glicemia

35. COME GESTIRE GLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI DOPO L’INIZIO DELA TERAPIA INSULINICA? Standard italiani per la cura del diabete • Continuare comunque la metformina

36. L’aggiunta di metformina a insulina nel DMT2, riduce il fabbisogno insulinico e previene l’incremento ponderale

37. COME GESTIRE GLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI DOPO L’INIZIO DELA TERAPIA INSULINICA? Standard italiani per la cura del diabete • Continuare comunque la metformina • l’uso dei secretagoghi puo’ essere continuato almeno temporaneamente • (Utili per evitare l’iperglicemia postprandiale. Considerare l’eventuale • sospensione in caso di ipoglicemie o aggiunta di analogo rapido). • Anche l’acarbose può essere continuato. • Prestare attenzione all’associazione con glitazone, per l’aumentata • ritenzione di liquidi. • Al momento, analoghi GLP1 e gliptine non sono prescrivibili insieme a • insuline.

38. Standard italiani per la cura del diabete STARTING THERAPY CON INSULINA BASALE • Utile in presenza di glicemia • prevalentemente a digiuno • Modo semplice ed efficaceper iniziare la terapia insulinica, • specie per i pazienti con compliance insufficiente per schemi • insulinici più complessi, (The easier the better). • Determina minor rischio di ipoglicemia e minor aumento di peso, • rispetto a schemi insulinici più intensivi, • Soprattutto con l’uso di analoghi lenti, rispetto alle insuline umane • - 4-T Study GroupN Engl J Med 2007; 357: 1716-30 • -The treat-to-target trial Riddle, Diabetes care 2003 • Il trattamento con metformina dovrebbe essere mantenuto, in tutti i pazienti • con DMT2 che praticano terapia insulinica, in quanto previene l’incremento • ponderale, migliora il controllo glicemico e riduce il fabbisogno insulinico • Home Study:, Kooy, Arch Intern Med 2009

39. Standard italiani per la cura del diabete IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE POSTPRANDIALE …nello scenario della precocità dell’avvio alla terapia insulinica… … nel diabete mellito di tipo 2, si assiste alla iniziale compromissione delpicco precoce di secrezione, con una relativa, almeno iniziale, conservazione della fase tardiva …

40. Insulinemia 0 4 8 12 16 20 24 Ore dopo la somministrazione Standard italiani per la cura del diabete IPERGLICEMIA PREVALENTEMENTE POSTPRANDIALE INSULINA RAPIDA AI PASTI 1 2 3 Utilizzare un analogo rapido ai pasti 1. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64.

41. Pasto 80 60 40 20 Valori normali postprandiali Insulina umana regolare (RHI) Miglior controllo della PPBG Insulina lispro, insulina aspart, o insulina glulisine insulina sc Insulina plasmatica libera (µU/mL) Minor rischio di ipoglicemia postprandiale tardiva 0 2 4 6 8 10 12 Ore dopo l’iniezione di insulina o dopo l’assunzione del pasto • Più fisiologico profilo d’azione • Picco elevato e precoce • Breve duratad’azione VANTAGGI DELL’ANALOGO RAPIDO • Migliore glicemia postprandiale • Minor rischio di ipoglicemia tardiva • Maggiore flessibilità nella somministrazione ai pasti 41

42. Standard italiani per la cura del diabete IPERGLICEMIA A DIGIUNO E POSTPRANDIALE SCHEMA INSULINICO INTENSIVO BASAL - BOLUS CON ANALOGO RAPIDO AI PASTI + ANALOGO BASALE In termini assoluti per il raggiungimento dell’obiettivo di HbA1c è risultato il migliore.

43. Dario Giugliano, Maria Ida Maiorino, Giuseppe Bellastella, Chiodini Paolo, Antonio Ceriello, e Katherine EspositoL’efficacia degli analoghi dell’insulina nel raggiungimento degli obiettivi di emoglobina A1c <7% nel diabete di tipo 2: metanalisi di studi randomizzati controllatiDiabetes Care febbraio 2011 34:510-517

44. BASAL BOLUS • Lo stretto controllo della glicemia • comporta un aumento del rischio • di ipoglicemia. Nell’UKPDS il • gruppo trattato • Intensivamente riportava episodi di • ipoglicemia nell’1-2% dei casi. • Lo stretto controllo della glicemia • comporta un aumento del peso • corporeo Più evidente con la • terapia Insulinica che con la • terapia orale. • Nell’UKPDS i pazienti assegnati • alla terpaia intensiva, dimostravano • un maggiore aumento di peso in 10 • anni, (3.1 Kg), ulteriormente • accresciuto in quelli trattati con • insulina (4Kg). IPOGLICEMIA ATTENZIONE !! AUMENTO PONDERALE

45. Trattamento intensivo per eccellenza • (fenotipizzazione del paziente) • Associa gli analoghi dell’insulina basale e • prandiale per riprodurre il profilo d’azione • fisiologico, (insulinizzazione basale e riduzione • delle glicemie postprandiali), garantendo • flessibilità nei regimi. • Induce maggiore aumento di peso • rispetto agli altri schemi di terapia • Maggiore rischio di ipoglicemia • Occorre un alto livello di compliance Basal Bolus

46. La terapia insulinica ottimale deve soddisfare i bisogni del paziente e migliorare la compliance al trattamento Efficacia A breve termine: FBG e PPBG A lungo termine: HbA1c Ridotto rischio di ipoglicemia Minimo incremento ponderale Facile da usare Semplice sistema di titolazione Flessibile nella somministrazione 46

47. Grazie per l’attenzione Tindaro Iraci