Diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales

1. Diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales Paulina Pino Escuela de Salud Pública Facultad de Medicina Universidad de Chile MARBELLA, Octubre 2003

2. ¿Por qué molestarse con los tamaños de muestra? • Requerimiento creciente de las agencias financiadoras (arbitraje de pares) • Lógica inherente • Viabilidad científica: hipótesis - objetivos • Factibilidad • Tiempo • Pacientes • Recursos

3. El cálculo del tamaño... • Debe hacerse en etapa temprana de la preparación de un protocolo • Porque se puede llegar a varios tamaños justificables bajo supuestos muy distintos • Que afectan todos los demás aspectos del estudio

4. Eso significa que hay que calcular el tamaño ... según lo requiera el estudio • ALTERNATIVAS: • Incluir a un estadístico en el equipo • Aprender la lógica y usar • Fórmulas • Tablas • Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB

5. Diseño Implemen-tación Muestra Proyectada Muestra Estudiada Variables Mediciones FUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIO Verdad en el universo Verdad en el estudio Hallazgos del estudio Inf.II I Inf.I Fenómeno de interés Población Objetivo Hipótesis

6. Descriptivo • Analítico • Experimental - • Observacional • Cohorte • Transversal • Caso-Control • Individual • Agregado (ecológicos) • Estudios de CASO • Controlados DISEÑO (“modelo” de la realidad) • TIPOS • EJES (aspectos claves) • Complejidad • Papel del investigador • Direccionalidad • Nivel de observación • Existencia de grupo referente (control)

7. TIPOS DE ERROR SISTEMATICO ALEATORIO PRECISION VALIDEZ

8. Modelo de POBLACION Definir la población en estudio • UNIVERSO O POBLACION OBJETIVO • Criterios de selección • Inclusión: Lugar, tiempo, demográficos, clínicos. • Exclusión: No porque... • Probable pérdida • Incapaz de proporcionar datos • Riesgo de daño • Confunde el efecto

10. Muestra Proyectada Muestra Estudiada ERROR MUESTRAL Error aleatorio inherente al proceso de la muestra Población Objetivo

11. V E R D A D + - E S T U D I O + - VIRTUDES Y VICIOS NIVEL DE SIGNIFICACION Y PODERO ERRORES I (ALFA) Y II (BETA) PODER: detecta efecto que existe ERROR TIPO I  SIGNIFICANCIA: no detecta efecto que no existe ERROR TIPO II 

12. Fenómeno de interés Error de medición Variables Mediciones Error aleatorio inherente a la variabilidad de la medición

13. Aspectos claves en la determinación del tamaño de la muestra • Hipótesis y objetivos: efecto (diferencia) / magnitud (p)? • Diseño: descriptivo – analítico / cohorte – caso-control? • Variables: dicotómicas, ordinales, continuas • Variabilidad de la medición • El error I y II que se admitirá como razonable • La magnitud del parámetro a estimar: tamaño del efecto Ej: RR=2. • Información previa • Estudio piloto • Mínimo efecto de interés biológico • Plan de análisis: difrencia de promedios, correlación, RR / multivariado / interaccion?

14. N= [(1/q1+1/q2)S2(Z+Z)] E2 N= 4Z2P (1-P) W2

15. 3565 1586 893 Hulley et al. Designing clinical research. 2nd ed. Lippincot, Williams & Wilkins. Philadelphia, 2001.

16. EPIINFO, MODULO STATCALC Tablas (2 x 2, 2 x n) Tamaño de muestra & Poder Chi cuadrado de tendencia F1-Help F6-Open File F10-Done

17. Tablas (2 x 2, 2 x n) Tamaño de muestra &poder Chi square for trend Prevalencia en población Cohorte o transversal Caso – control no pareado

18. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudios de cohorte y transversal (no pareado) Razón de riesgo (RR) o riesgo relativo—más cercano a 1.00: Odds ratio (OR)– más cercano a 1.00 : % enfermos en expuestos—más cercano al % de los no expuestos : Probabilidad que si las dos muestras difieren la diferencia refleje una VERDADERA difer. en las POBLACIONES (Confidence level or 1-): 95.00 % Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : 80.00 % Razón (no Expuestos : Expuestos) : 1 : 1 10.00 % Frecuencia ESPERADA en el grupo NO EXPUESTO : 0.01 Indique el valor más próximo a la H0 en cualquiera de los siguientes: 2.00 2.25 20.00 F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done

19. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Cohorte no pareada / comparación de prevalencias (Expuest. y No-expuest) Tamaño de muestra para 10.00 % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestra Conf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total 95.00 % 80.00 % 1:1 20.00 % 2.00 2.25 219 219 438 90.00 % " " 176 176 352 95.00 % " " 219 219 438 99.00 % " " 316 316 632 99.90 % " " 453 453 906 95.00 % ” ” 219 219 438 " 90.00 % " 286 286 572 " 95.00 % " 348 348 696 " 99.00 % " 483 483 966 " 80.00 % 4:1 508 127 635 " " 3:1 411 137 548 " " 2:1 316 158 474 " " 1:2 169 338 507 " " 1:3 152 456 608 " " 1:4 144 574 718 Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

20. ¿CUÁNTO CUESTA SI EL EFECTO ESPERADO (RIESGO) ES MENOR? Tamaño de muestra para 10.00 % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestra Conf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total 95.00 % 90.00% 1:1 15.00 % 1.5 1.59 219 219 438 90.00 % " " 176 176 352 95.00 % " " 219 219 438 99.00 % " " 316 316 632 99.90 % " " 453 453 906 95.00 % ” ” 219 219 438 " 90.00 % " 286 286 572 " 95.00 % " 348 348 696 " 99.00 % " 483 483 966 " 80.00 % 4:1 508 127 635 " " 3:1 411 137 548 " " 2:1 316 158 474 " " 1:2 169 338 507 " " 1:3 152 456 608 " " 1:4 144 574 718 Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

21. Tables (2 x 2, 2 x n) Sample size & Power Chi square for trend Estudio de prevalencia Cohorte o Transversal Case – control no pareado

22. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO CASOS) Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : 95.00 % Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS podrán detectar una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : 80.00 % nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1 Frecuencia esperada de expuestos en el grupo CONTROL : Please fill in the closest value to be detected for ONE of the following: Odds ratio (OR)--closest to 1.00 : Percent exposure among ILL group--closest to % for NOT ILL : F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done 10.00 % 2.00 18.18 %

23. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS) Tamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOS CASOS Exposición Odds TAMAÑO MUESTRAL Conf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR Total 95.00 % 80.00 % 1:1 18.18 % 2.00 307 307 614 90.00 % " " 246 246 492 95.00 % " " 307 307 614 99.00 % " " 445 445 890 99.90 % " " 640 640 1,280 95.00 % 80.00 % 307 307 614 " 90.00 % " 402 402 804 " 95.00 % " 491 491 982 " 99.00 % " 684 684 1,368 " 80.00 % 4:1 720 180 900 " " 3:1 582 194 776 " " 2:1 446 223 669 " " 1:2 236 473 709 " " 1:3 213 638 851 " " 1:4 200 802 1,002 F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

24. Tables (2 x 2, 2 x n) Sample size & Power Chi square for trend Estudio de prevalencia Cohorte o Transversal Caso – control no pareado

25. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Population Survey or Descriptive Study Using Random (Not Cluster) Sampling Tamaño de la POBLACION de la que se obtendrá las muestra : 999999 Frecuencia esperada de la característica en estudio (0,1 - 50%) : 50.00 % Si 50.00 % es la verdadera p en la población, ¿cuál es el resultado más apartado de ese valor que aceptaría como razonable? (<50%>)? Resultado aceptable (error admitido) : 54.00 % F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done

26. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado) Tamaño de la población : 999.999 Frecuencia ESPERADA : 50.00 % Resultado aceptable (error admitido) : 54.00 % Nivel de Confianza Tamaño de muestra ---------------- ----------- 80 % 257 90 % 423 95 % 600 99 % 1,036 99.9 % 1,689 99.99 % 2,360 Cambie los valores y luego reclacule F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

27. EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado) Tamaño de la población : 999.999 Frecuencia ESPERADA : 50.00 % Resultado aceptable (error admitido): 55.00 % Nivel de Confianza Tamaño de muestra ---------------- ----------- 80 % 164 90 % 270 95 % 384 99 % 663 99.9 % 1,082 99.99% 1,511 Cambie los valores y luego recalcule F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

28. Situaciones especiales • Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25 • Muestras por conglomerados • Pareamiento • Más de 2 grupos • Análisis multivariados: regresión lineal, logística, COX • Estudios genéticos

29. Estrategias para optimizar tamaño muestral poder y factibilidad. • Usar variables continuas siempre que sea posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. Dicotómica=434/grupo; continua=131). • Usar diseños pareados (antes-después) remueve la variabilidad inter-sujeto. • Usar instrumentos más precisos: 20%  SD resulta en 36%  tamaño de muestra. • Usar grupos de tamaño diferente: para disminuir el nº de casos o de tratamientos.

30. Ejemplo: Uso de múltiples controles por caso en un estudio de Caso - Control • Uso de insecticida como factor de riesgo de anemia aplástica. • Cálculo de tamaño de muestra razón Casos-controles 1:1=25 • Sólo hay 18 casos disponibles para el estudio • Si se usan 3 controles / caso, la fórmula para n’=[c+1]/2c] x n • n’= (3+1)/(2x3)x25=17

31. SINTESIS El cálculo de TM: • se basa en supuestos basados en conocimientos previos y decisiones del investigador. • disminuye el riesgo que el estudio no tenga poder suficiente • permite anticipar el grado de precisión de las estimativas • permite anticiparse a problemas de factibilidad • hay formas lícitas de ajustar los supuestos / decisiones para optimizar el TM y el poder.

32. MUCHAS GRACIAS