Alzheimer e diabete di tipo 2

1. Alzheimer e diabete di tipo 2 FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE E NATURALI Corso di Laurea in Scienze Biologiche Ruolo della disfunzione delle vie di segnalazione di insulina e glucagone nella neurodegenerazione RELATORE Maria Egle De Stefano CANDIDATO Paola Pontecorvi

2. L’insulina è un potente ormone anabolico: promuove l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule e il suo metabolismo

3. Insulina nel SNC Prodotta dai neuroni piramidali di ippocampo, corteccia prefrontale e bulbo olfattivo Agisce legandosi agli IR sui neuroni di ippocampo, ipotalamo e neocorteccia Svolge un’azione neuroprotettiva: contrasta l’apoptosi, promuove la crescita, mantiene la funzionalità di neuroni e sinapsi

4. Lo squilibrio nell’attivazione delle vie di segnalazione che regolano l’omeostasi del glucosio è alla base della patologia diabetica INSULINA GLUCAGONE

5. Diabete di tipo 1 • deficit assoluto di insulina • Diabete di tipo 2 • insulino-resistenza e iperinsulinemianella fase iniziale, • deficit di insulina nella fase avanzata • “Diabete di tipo 3” • deficit di insulina e insulino-resistenza • nel cervello MALATTIA DI ALZHEIMER

6. La malattia di Alzheimer è una patologia degenerativa del Sistema Nervoso Centrale Quadro clinico Quadro anatomo-patologico Perdita della memoria e dell’orientamentotemporo-spaziale Disturbi comportamentali Afasia (perdita della capacità di esprimere o di comprendere le parole) Deficit cognitivi sempre più gravi Accumuli intracellulari di materiale fibrillare costituito da filamenti elicoidali di proteina tau iperfosforilata Placche amiloidi in sede extracellulare costituite da aggregati di peptide Aβ Progressiva perdita di neuroni a livello dell’ippocampo, dell’amigdala e della neocorteccia

7. La mancata segnalazione da parte dell’insulina è implicata nella patogenesi della malattia di Alzheimer • GSK-3β agisce senza controllo e fosforila tau in modo anomalo • Aumenta la formazione di oligomeri di Aβ (AβOs) • Alterazioni del metabolismo energetico nel cervello • PRODUZIONE DIROS E RNS • STRESS OSSIDATIVO • DISFUNZIONE MITOCONDRIALE • ATTIVAZIONE DICASCATE PRO-INFIAMMATORIE

8. L’accumulo di AβOsaumenta la produzione di TNFα TNFα si lega ai TNFR sulle cellule nervose Attivazione di JNK e IKK, chinasi sensibili allo stress Fosforilazione di IRS su serina Distacco dell’IRS dall’IR attivato e conseguente attenuazione del segnale dell’insulina La fluorescenza indica la presenza di IRS-1 fosforilato su serina in neuroni di ippocampo esposti a: Soluzione controllo AβOs AβOs + SP600125 (farmaco che inibisce JNK) AβOs + infliximab(anticorpo che neutralizza il TNFα) (Bomfimet al., 2012) INSULIN-RESISTANT BRAIN STATE

9. IL DIABETE DI TIPO 2 è UN POSSIBILE FATTORE DI RISCHIO PER LA MALATTIA DI ALZHEIMER?

10. L’insulino-resistenza indotta tramite dieta iper-calorica in topi modello per l’Alzheimer Tg2576 promuove l’accumulo di placche amiloidi e altera abilità cognitive e memoria (Ho et al., 2004) Fig. 1. Incremento della quantità di Aβnell’ippocampo e del volume delle placche amiloidi nella corteccia cerebrale Fig. 2. Tempi di latenza nella fase di apprendimento del test del labirinto di Morris e traccia dei percorsi

11. COSA PORTA ALL’INCREMENTO DELL’ACCUMULO DI Aβ E QUINDI ALLA FORMAZIONE DI PLACCHE AMILOIDI? L’insulino-resistenza promuove l’attività della γ-secretasi e diminuisce l’espressione di IDE nel cervello di topi Tg2576 (Ho et al., 2004) Fig. 3. Attività della γ-secretasi valutata tramite la generazione del frammento CTF-γa partire dall’APP associata alla membrana Fig. 4. Espressione di IDE

12. PROCESSI PATOLOGICI COMUNI SUGGERISCONO TERAPIE PER LA NEURODEGENERAZIONE • Anomalie del metabolismo energetico • Insulino-resistenza • Amiloidosi • Disfunzione mitocondriale • Stress ossidativo • Infiammazione LE INCRETINE COSTITUISCONO TRATTAMENTI APPROVATI PER IL DIABETE DI TIPO 2 E AGISCONO CONTRASTANDO L’INSULINO-RESISTENZA UNA POSSIBILIE CURA PER ATTENUARE I SINTOMI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER?

13. GLP-1 • Deriva dalla proteolisi post-traduzionale, • tessuto-specifica, • del pro-glucagone • E’ rilasciato dalle cellule L dell’ileo e del colon e dai neuroni del tronco caudale e dell’ipotalamo • Si lega al GLP-1R espresso in diversi organi tra cui pancreas e cervello (ipotalamo) • E’ rapidamente inattivato dall’azione proteolitica della DPP-4

14. Gli ANALOGHI DEL GLP-1 sono resistenti all’azione della DPP-4 • EXENDIN - 4 • Immunofluorescenza per neuroni di ippocampo esposti a: • soluzione controllo (A-E) • AβOs(B-F) • AβOs + exendin-4 (C-G) L’EXENDIN-4 CONTRASTA L’INSULINO-RESISTENZA CEREBRALE INDOTTA DAGLI AβOs (Bomfimet al., 2012)

15. Gli ANALOGHI DEL GLP-1 sono resistenti all’azione della DPP-4 • LIRAGLUTIDE • Neuroni della corteccia di topi Tg APP/PS1 trattati con soluzione salina di controllo o con liraglutide: • Carico di placche amiloidi per sezione (A-B) • Numero di placche amiloidi per sezione • (C-D) • Attivazione delle cellule della microglia (E-F) IL LIRAGLUTIDE MIGLIORA I CARATTERI ISTOLOGICI TIPICI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (McCleanet al., 2011)

16. CONCLUSIONI L’exendin-4 e il liraglutide sono alla base di terapie promettenti, efficaci nel ristabilire il segnale dell’insulina e nell’attenuare i caratteri della neurodegenerazione, ma è presto per dire di aver trovato una cura. SONO IN CORSO TRIAL CLINICI ATTI A VERIFICARE GLI EFFETTI DI QUESTE SOSTANZE SU PAZIENTI CON ALZHEIMER