Lipiidide metabolism inimkehas

1. Lipiidide metabolism inimkehas Aleksandra Vorobjova

2. Lipiididemetabolismi põhiülesanded Triglütseriidide katabolism annab metaboolse energia suurima produktsiooni kõrge redutseerumisaste tõttu (katab 25-30% päevasest energiavajadusest) Rasvad on inimkeha energia põhivaru Regulaatormolekulide süntees Keha-omaste TG-de, liitlipiidide ja tsükliliste lipiidide süntees Ketokehade süntees Lipiidi-sarnaste biomolekulide süntees Vere lipoproteiinide süntees (lipiidide, vitamiinide, kolesterooli transpordiks)

3. Rasvhaped Pika-ahelalised rasvhapped: keha-spetsiifiliste TG süntees ja nende tagavarade loomine rasvarakkudes PUFA-d: regulaatormolekulide süntees Vereplasma rasvhapped: energiasubstraat Lühikese-keskmise ahelaga RH: otsene enrgiasubstraat lihastes, maksarakkudes

4. Lipolüüs • Kasutuvad põhiliselt varurasvade TG • Intensiivne rasvkoes, maksas, neerudes ja lihastes • TG lõhustuvad rasvhapeteks ja glütserooliks lipaasidega • TG-de hüdrolüüs • RH aktivatsioon ja transport mitokondritesse • RH B-OX mitokondrites

5. Lipolüüs (2) • Söömisjärgne normaalseisund • Lipolüüs mõõdukas • INS inaktiveerib TG lipaasi ja soodustab TG-de sünteesi • Aktiivne füüsiline töö, nälgimine • Rasvhapped on peamiseks kütuseks • Glütserool kasutub glükoneogeneesis või ATP tootmiseks (22 ATP) • Adrenaliin, glükagoon, kortikotropiin ja lipotropiin aktiveerivad TG lipaasi cAMP-vahendatult • Verealbumiin seob ja transpordib pikaahelalisi RH kudedesse (erandiks neuronid, neerupealiserakud ja erütrotsüüdid) • Lühikese ja keskmise ahelaga RH liiguvad veres ja rakkudes vabalt

6. Beeta-oksüdatsioon (B-OX) Rasvhapete oksüdatsiooni põhirada, TKT jaoks vajaliku atsetüül-CoA põhitootja Rasvhapped aktiveeritakse tsütoplasmas → aktiivvorm atsüül-CoA Oksüdatsioon toimub beeta-süsiniku tasemel mitokondrite maatriksis Atsüüljääk transporditakse mitokondrisse karnitiini osalusel (hädavajalik pikaahelaliste RH jaoks) CPT I ja translokaasi toimel Iga ringiga lüheneb RH ahel 2 süsiniku võrra atsetüül-CoA vormis B-OX ühe ringi energiakasum on 15 ATP koostöös TKT ja hingamisahelaga Palmithappe molekuli lõpliku oksüdatsiooni energiasaagis on 129 ATP (7 B-OX ringi → 7 FADH2 ja 7 NADH, TKT ja hingamisahel → 96 ATP, 2 ATP kulub RH aktivatsiooniks)

7. B-OX • Intensiivistub paastumise, nälgimise ja diabeedi puhul (suure ATP vajaduse puhul) • Toodab põhikoguse ööpäevas tekkivast metaboolsest veest (0,3-0,4 l) • Vajab karnitiini, pantoteenhappe, riboflaviini, nikotiinhappe, kobalamiini piisavat taset rakkudes • Toimub ka peroksüsoomides • Väga pikkade ahelatega rasvhapetest lühemate tekitamine, mis hõlpsasti lõhustuvad edasi • Likvideerib rasvhapete liigsuse, tootes ATP • Lühendab kolesteriidi rasvhappeahelat sapphapete formeerumiseks • Rasvhapete teised oksüdatsiooni variandid on vajalikud inimkehas eeskätt selleks, et B-OX abil saaks lõhustada mistahes ahelaga rasvhappeid

8. Oksüdatsiooni regulatsioon • Üldised regulatsioonifaktorid • ATP rasvhapete aktivatsiooniks • Piisav vitamiinide tase rakkudes • Nälgimine stimuleerib ensüümide sünteesi • Hormonaalne kontroll • Adrenaliin, glükagoon, lipotropiin aktiveerivad TG lipaasi • INS inaktiveerib TG lipaasi • Malonüül-CoA kõrge tase inhibeerib CTP I • Kõrge NAD/NADH tase on signaal B-OX ensüümide aktivatsiooniks • Kõrge atsetüül-CoA tase inhibeerib B-OX ensüümi tiolaasi

9. Rasvhapete de novo süntees Maksas, lakteerivas piimanäärmes, rasvkoes, neerudes, kopsudes Toimub tsütoplasmas Sünteesi viib läbi multiensüümsüsteem rasvhappe süntaas (FAS) Lähteühendiks atsetüül-CoA (saab tsitraati lõhustamisel tsütoplasmas ATP-tsitraat lüaasiga), mis karboksüülitakse malonüül-CoA-ks (võtmeühend) Lõpp-produktiks palmitaat (baasühend teiste RH biosünteesil) Vajab NADPH, ATP, bikarbonaati (CO2 allikas), biotiini, pantoteenhapet (ACP domeen - atsüülkandja), Mn Sünteesi aktiveerib tsitraat ja pärsib atsüül-CoA Soodustab kõrge INS tase Prevaleerib süsivesikuterikka toidu tarbimisjärgselt, kuna sünteesiks kasutuv mitokondriaalne atsetüül-CoA pärineb süsivesikute katabolismist Rasvhapete lõhustamisel tekkiv atsetüül-CoA ei kasutu resünteesiks (intensiivsel lõhustamisel on süntees pärsitud)

10. Toiduga on rasvhappeid mõistlikum saada Inimorganism suudab sünteesida vajalikke RH palmitaadi baasil ER-is elongaaside ja desaturaaside toimel, NADPH osalusel (annab elektronid) Kuna rasvhapete süntees inimorganismis on üsna keeruline ja vajab rohkesti energiat, peab nii küllastatud, kui ka küllastamata rasvhappeid saama toiduga piisavas koguses Toidu linoolhape (→ arahhidoonhape) ja alfa-linoleenhape on olulisteks eelühenditeks nendest pikemate ja rohkem küllastamata keha-omaste ω-3 ja ω-6 PUFA-de sünteesil

11. Sünteesi regulatsioon Võtmekohaks on atsetüül-CoA karboksülaasi töö kontroll INS soodustab rasvade sünteesi adipotsüütides ja desaturaaside sünteesi, aktiveerib tsitraadi lüaasi (tsitraat → OAA + atsetüül-CoA) INS ja tsitraat aktiveerivad atsetüül-CoA karboksülaasi Kõrge palmitüül-CoA tase inhibeerib ning glükagoon ja adrenaliin inaktiveerivad atsetüül-CoA karboksülaasi Kõrge malonüül-CoA tase soodustab võtmeühendina rasvhapete sünteesi Kõrge NADH ja FADH2 pärsivad B-OX ensüümide tööd, soodustades sünteesi

12. Reaktiivsed osakesed Omavad vähemalt ühte paardumata elektroni Nende eluiga on lühike, kuid nad põhjustavad kiirelt kulgeva hargneva ahelreaktsiooni (initsieerivad teiste vabade radikaalide teket) ROS – hapniku vabad radikaalid ja hapniku-põhised reaktiivsed mitteradikaalilised osakesed RNS – lämmastiku-põhised vabad radikaalid Inimkehas on normaalselt olemas ROS ja RNS tekkeprotsessid Reaktiivsete osakeste toime antioksüdantse regulatsioonisüsteemi kontrolli all Rakud on tolerantsed nede tekke teatud tasemeni Vajalikud paljudeks raku funktsioonideks: fagotsütoos, signaali ülekanne, eikosanoidide süntees, membraansete fosfolipiidide uuendamine, vaskulaarfunktsioon, ksenobiootikumide muundamine

13. Pro-oksüdandid ja antioksüdandid • Oksüdatiivne stressor – osake või faktor, mis ise on vaba radikaal või tekitab vabu radikaale • Võimeline kutsuma esile või süvendama oksüdatiivset stressi • ROS, RNS, metalliioonid, raviained, füüsikalised faktorid • Antioksüdant – ühend, mis juba väga madalas kontsentratsioonis on suuteline takistama või likvideerima oks-stressorite kahjulikke toimeid • Ahelreaktsioonide katkestajad: vitamiin E ja C, plasma albumiin, GSH, ubikinool, karotenoidid, kusihape, bilirubiin • Ensüümid: superoksiidi dismutaas (SOD), katalaas (CAT), glütatiooni peroksüdaas (GPx) • Valgud (preventiivsed): apotransferriin, tseruloplasmiin • Reparatsiooni-ensüümid: DNA reparatsiooni ensüümid jne. • Moodustavad antioksüdantse võrgustiku, mis töötab integreeritult

14. Oksüdatiivne stress (OxS) Esineb oks-stressorite ja antioksüdantide normaalse tasakaalu häire puhul Lipiidide (eriti PUFA-de) peroksüdatsioon Valgud agregeeruvad, denatureeruvad, fragmenteeruvad ja kiireneb nende lõhustamine Nukleiinhapete oksükahjustused ja fragmenteerumised → häired nukleiinhapete ja valkude sünteesis Süsivesikute oksüdatsioon ja anormaalne modifikatsioon Plasmamembraani, rakusiseste membraanide ja rakuvälise maatriksi kahjustus Häiruvad rakufunktsioonid, tekivad koekahjustused, kujunevad haigused Kestev OxS on ateroskleroosi, infarkti, insuldi, Alzheimeri tõve, enneaegse vananemise, neurodegeneratsiooni, diabbedi, kasvajate jt haiguste patogeneesi printsipiaalne komponent

15. Eikosanoidid – signaalmolekulid Arahhidoonhape (AA) – põhiline eelühend (biomembraanide fosfolipiididest) Fosfolipiidid PLA2 Arahhidonaat COX (tsüklooksügenaas) LOX (lipooksügenaas) Prostanoidid Leukotrieenid, HETE COX-1: ekspresserub püsiva tasemega füsioloogilise mõjuri poolt, põletiku puhul aktiveerub vähe (mao limaskest, neerud) COX-2: aktiveerub tugevalt põletiku puhul (monotsüütides, makrofaagides, neutrofiilides) Eelühenditeks on ka eikosatrieenhpe (DGLA) ja eikosapentaeenhape (EPA), kuid kasutuvad harvem

16. Prostaglandiinide ja tromboksaanide toimed Vererõhu regulatsioon (alandavad arteriaalset vererõhku / ahendavad veresooni) Hemostaasi ja vere hüübimise regulatsioon (inhibeerivad trombide teket / soodustavad agregatsiooni) Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine (vahendavad põletikusümptomeid – palvik, valu, nahapunetus, vasodilatatsioon, turse) Mao sekretsiooni mõjustamine Osalemine reproduktsiooniprotsessis (emaka kontraktsioon, emakasuudme lõõgastamine) Stimuleerivad luukoe kasvu

17. HETE-de ja leukotrieenide toimed Hüperreaktiivsuse ja põletiku mediaatorid Bronhide, peensoole, veresoonte silelihaste kontraktsioon Lüsosomaalsete ensüümide vabanemise stimuleerimine Eosinofiilide ja neutrofiilide migratsioon (kemotaksis) T-lümfotsüütide konversioon supressor T-rakkudeks

18. Põletikuvastased raviained Steroidraviained inhibeerivad PLA2 → blokeerivad arahhidonaadi vabanemise Mittesteroidsed raviained (NSAID – aspiriin, ibuprofeen jt.) pärsivad COX-2, vähesel määral ka COX-1 (→ antitromboosne toime) → pärsivad põletikumediaatorite liigteket, toimivad valuvaigistavalt Nt paratsetamool pärsib PG-de sünteesi ajukoes NSAID pärsivad vaid prostanoidide sünteesi (keemiline muutmine, konkurentne inhibiitor)

19. Ketokehad Tavatingimustes nende teke on vähene (ei esine atsetüül-CoA ülejääki) Nälgimise ja suhkrutõve puhul süntees eluliselt vajalik ekstrahepaatiliste rakkude kütuseks Sünteesitakse maksarakkude mitokondrites atsetüül-CoA baasil Glc defitsiit → OAA defitsiit (kasutub glükoneogeneesis) → raskendatud atsetüül-CoA lülitumine TKT-sse + rasvhapete lõhustamine atsetüül-CoA-ks intensiivne → selle kuhjumine → ketogenees Kiirust limiteeriv ensüüm on HMG-CoA süntaas Vesilahustuvad – ei vaja transpordiks veres transpordisüsteeme Atsetoatsetaat (keskne), 3-hüdroksübutüraat, atsetoon Maks (puudub CoA-transferaas) ja erütrotsüüdid ei saa kasutada ketokehi Kui tase veres muutub väga kõrgeks, kujuneb ketoatsidoos

20. Kehaomaste TG-de süntees • Glütserool aktiveeritakse → glütserool-3-P • Rasvhaped aktiveeritakse → atsüül-CoA (CoA-SH ja ATP osalusel) • Astmeline rasvhappejääkide liitmine → fosfatiidhape → diglütseriid → triglütseriid • Peensoole limaskestas – TG-de resüntees • soole rakkude enrgiavajaduseks • teistele kudedele külomikronitega • Maksas – kehaomaste TG-de tootmine kogu organismi jaoks • Lakteerivas piimanäärmes – rinnapiima vajalikud rasvad • Rasvkoes – varurasva tekitamine Glc baasil • glütserooli aktivatsioon lähtub Glc-st • Glc sisestumine adipotsüütidesse INS-sõltuv • INS stimuleerib Glc-st atsetüül-CoA teket ja RH-te sünteesi • Neerudes

21. Fosfolipiidide metabolism • Baasalkohol – glütserool, eelühendiks fosfatiidhape • Asendis 1. – küllastatud, 2. – küllastamata RH-jääk • Süntees toimub kõikide rakkude siledapinnalisel ER-il • Fosfatidaat → • CDP-diglütseriid → PG / PI • diglütsriid → PC / PE (aktiveeritud jääke kannab üle CDP) • Võimalik ka kiirsüntees membraanis peagrupi vahetuse või modifitseerimisega • Lammutatakse fosfolipaaside poolt • PLA2 (Ca-akt.) eraldab RH-jääki asendist 2 → vabastab arahhidoonhapet • PLC lõhub fosfodiestersidet (ka PI membraaniankrut) → patogeenstel bakteritel tugeva nekrotiseeriva toimega

22. Fosfolipiidide vajalikkus PC plasmamembraani põhikomponent Head surfaktandid (keskne dipalmitüülletsitiin) → alandavad alveoole katva vedeliku pindpinevust, nii välditakse kopsude kokkulangemist väljahingamise lõppfaasis Ebapiisav süntees pneumotsüütides sünnieelstel nädalatel lootel → respiratoorse distressi sündroom (kopsude kollaps) Membraani PC ja PI → AA allikad eikosanoidide sünteesiks Plasmalogeenid (PAF) – võimsad põletiku, allergia ja anafülaktilise shoki mediaatorid, põhjustavad trombotsüütide agregatsiooni ja degranulatsiooni, vähendavad südame väljutusmahtu, stimuleerib superoksiidi radikaalide võimsat tootmist

23. Sfingolipiidide metabolism • Baasalkohol – sfingosiin, baasstruktuur – tseramiid • Süntees ER-is ja Golgi kompleksis • Lõhustatakse lüsosomaalsete hüdrolüütiliste ensüümidega • Ensüümide defitsiidi puhul tõsised närvisüsteemi arengu häired • Süntees ja degradatsioon väga aeglane • Sfingolipiidide vajalikkus: • asuvad biomembraanide välispinnas • osalevad rakkudevahelistes kontaktides, rakkude kasvu ja arengu regulatsioonis • närvikiudude müeliintuppede ja ajukoe hallolluse rakumembraani komponendid • erütrotsüütide membraanide komponendid