Lipiidide metabolism

1. Rasmus Ruus Lipiidide metabolism

2. Lipiidide metabolismi põhiülesanded inimorganismis • Rasvhapete katabolism (oksüdatsioon) annab inimkehas põhiosa vajatavast metaboolsest energiast. Rasvhapete ja regulaatormolekulide (eikosanoidid, lipiidide hüdroperoksiidid) süntees. • Inimkeha-spetsiifiliste triglütseriidide, liitlipiidide ja tsükliliste lipiidide süntees. • Ketokehade süntees ja lõhustamine. • Lipiidi-sarnaste biomolekulide (kolesterool, steroidid, vitamiin D3, sapphapped) süntees. • Vere lipoproteiinide süntees lipiidide, lipiidi-sarnaste ühendite, vitamiinide jne transpordiks. • Triglütseriidid on inimkeha energia pühivaru.

3. Lipiidide seedimise ja imendumise põhiaspektid • Lipiidid vajavad rasvlahustuvatena emulgeerimist, mis on nende seedimise võtmemoment. Põhiemulgaatoriks on sapphapped ja nende soolad • Seedimine suuõõnes pole märkimisväärne. Seedimine maos on väikelastel suurem, täiskasvanute puhul jääb üldine seedimine piiratuks. • Seedimine peensooles on põhikohaks. Maohape tingib sekretiini produtseerimise soole limaskestarakkudest, see omakorda põhjustab bikarbonaatide-rikka pankreasenõre eritumist, mis neutraliseerib maohappe (tekkiv CO2 soodustab emulgatsiooni). Pankrease nõrega tuleb pro-lipaas, millest tehakse ko-lipaas, mis koos pankrease lipaasiga omab lipiidide seedimises võtmepositsiooni. • Triglütseriide hüdrolüüsib pankrease lipaas, tekivad 2-monoglütseriidid ja vabad rasvhapped • Lipiidide imendumine: vesilahustumatud produktid (2-monoglütseriidid, pika ahelaga rasvhapped, kolesterool, fosfolipiidid) viiakse sapphapete mitsellidesse muutmaks nad veeslahustuvaks. Segamitsellid difundeeruvad enterotsüütide membraani, kus nende komponendid lahustuvad ja jõuavad kiiresti rakku, mitsell vabaneb.

4. Triglütseriidide lipolüüs • Triglütseriidide hüdrolüüs rasvhapeteks ja glütserooliks lipaasidega on hormonaalse kontrolli all. Protsessi algatab hormoon-sõltuv TG lipaas. See vabastab ühe rasvhappejäägi -> diglütseriid, mille lõhustab DG lipaas -> monoglütseriid, mille lõhustab MG lipaas -> rasvhape ja glütserool. Toimub kõik adipotsüütides.

5. Rasvhappe aktiivvorm, karnitiin-sõltuv transport ja karnitiini defitsiidiga seotud probleemid • Rakku võetud rasvhappest tekib tsütoplasmaatilise atsüül-CoA-süntetaasi (tiokinaasi) toimel rasvhappe aktiivvorm ehk atsüül-CoA. See ei läbi mitokondrite sisemembraani ja seetõttu transporditakse atsüüljääk karnitiini (vitamiin BT) abil mitokondrisse • Karnitiini defitsiiti võib esineda vastsündinutel, kliinilised sümptomid on episoodilised hüpoglükeemia perioodid, rasvhapete kuhjumine palsmas ja lipiidide akumuleerumine lihastes (letargia, lihasväsimus, krambid, lihaskoe düstroofia). Translokaasi defitsiit esineb üliharva

6. Rasvhapete B-OX olemus ja tähtsus • B-OX on metaboolne tsükkel. Tsükli iga ringiga lühendatakse rasvhappe ahelat 2-süsinikulise atsetüüljäägi võrra, mis väljub atsetüül-CoA vormis ja lülitub TKT-sse. Tsükli iga ring toodab ka ühe FADH2 ja ühe NADH, viimane läheb hingamisahelasse. Lühenenud rasvhappejääk läheb uude ringi ja lühendamine kestab kuni jõuan 4C-lise ahelani, siis toimub lõplik ring ja tekib kaks atsetüül-CoA. Uude ringi lülitumist katalüüsib tiolaas, et rasvhape jääks aktiivvormi. • Tähtsus – triglütseriidid on inimkeha suurim energiavaru. Tema koostöö TKT ja hingamisahelaga lubab kasutada kontsentreeritud energiavaru tootmaks suuri ATP koguseid.

7. B-OX biokeemilis-meditsiinilisi aspekte • B-OX on TKT jaoks vajaliku atsetüül-CoA põhitootja • B-OX on intensiivistunud paastumise, nälgimise ja diabetes mellitus puhul. Nii glükoneogenees kui ka ketokehade tootmine sõltub rasvhapete oksüdatsioonist. • B-OX vajab rakkudes karnitiini, pantoteenhappe, roboflaviini, nikotiinhappe püsivat taset. • CPT I või II defitsiit põhjustab haigusi. Mitmed on pärilikud ja põhjuseks on atsüül-CoA dehüdrogenaasi (pika-, keskmise-, või lühikeseahelalise) defitsiit.

8. Kliinilisi probleeme paarituarvulise süsinikahelaga rasvhapete puhul • Inimkeha põhirasvhapped on paarisarvu C-aatomitega. Paarituarvu C-aatomitega rasvhappeid on väga vähe, nende aktiivvorm lülitub B-OX ja ahel lüheneb kuni tekib propionüül-CoA. Viimane muudetakse üle metüül-CoA suktsinüül-CoA-ks, mis lülitub TKT-sse. • Propionüül-CoA karboksülaas (tekitab metüülmalonüül-CoA) ei tööta ilma biotiinita.

9. Mis on rasvhapete de novo süntees, millised substantsid ja vitamiinid on vajalikud normaalseks toimimiseks? • Rasvhappe de novo süntees (lihtsatest eelühenditest toimuv rasvhappe uuesti süntees) toimub maksas ja lakteerivas piimanäärmes. Lähteühend on atsetüül-CoA. Ta vajab redutseerivat (NADPH) energiat, ATP, bikarbonaati, biotiini, mangaani. • Sünteesi aktiveerib tsitraat ja pärsib atsüül-CoA. Ta prevalveerib süsivesikuterikka toidu tarbimisjärgselt ja teda soodustab kõrge insuliin/glükagoon.

10. Atsetüül-CoA karboksüülimine malonüül-CoA-ks, rasvhappe süntaas • Atsetüül-CoA karboksüülimine malonüül-CoA-ks biotiini osalusel on palmitaadi de novo sünteesi võtmesündmus. Sisuliselt on see biotiini alusel bikarbonaadist pärineva süsihappegaasi aktiveerimine ja ülekanne atsetüül-CoA-le • Palmitaadi de novo sünteesi ringprotsessi viib läbi multiensüümsüsteem rasvhappe süntaas. Imetajate rasvhappe süntaas on kahe identse polüpeptiidahela dimeer (spetsdomeen ACP e atsüülkandja valk).

11. Kuidas toimub palmitaadi de novo süntees? • Esmalt kannab atsetüültransferaas atsetüül-CoA-lt atsetüüljäägi ACP-le ja tekib atsetüül-ACP. Siis kannab malonüültransferaas malonüül-CoA-lt malonüüljäägi ACP-le ja tekib malonüül-ACP. • Atsetüül-ACP ja malonüül-ACP kondensatsiooni/dekarboksüülimisega initsieeritakse tsükli esimene ring, see annab atsetoatsetüül-ACP. Selle redutseerimine NADPH-ga tekitab 3-hüdroksübutürool-ACP. Järgnev dehüdratatsioon tekitab krotonüül-ACP, see redutseeritakse NADPH-ga butürüül-ACP-ks. Seega esimene ring andis neljasüsilikulise ahelaga küllastatud rasvhappejäägi. Iga ring pikendab ahelat kahesüsinikulise fragmendi võrra. palmitaadi süntees vajab seitset ringi. • ACP fosfopantoteiinjääk on vitamiin pantoteenhappe derivaat.

12. Asendamatud rasvhapped ja nende roll inimorganismis • Asendamatud rasvhapped inimkehas on polüküllastamata linoolhape ja alfa-linoleenhape. Nende baasil suudab inimkeha sünteesida teises pika-ahelalised küllastamata rasvhapped. Need kasutuvad ka olulisel määral keha-omaste väga pika-ahelaliste PUFA-de sünteesiks • LA -> n-6 PUFA -> on eelühendiks veelgi pikematele nagu gamma-linoleenhape, arahhidoonhapeALA -> n-3 PUFA -> eikosapentaeenhape, dokosaheksaeenhape.

13. Kuidas toimub kehaomaste triglütseriidide süntees? • Lipogenees. Süntees vajab glütserooli ja rasvhapete eelnevat aktivatsiooni. Põhisünteesija on glütserool ja tema aktivatsioon on fosforüülimine glütserool-3-P-ks. Rasvhapete aktivatsioon toimub CoA-SH ja ATP toimel (tekib atsüül-CoA). Nende kahe baasil sünteesitakse TG. Rasvhappejääkide liitmine toimub astmeliselt ja sünteesi vaheühenditeks on fosfatidaat ja diglütseriid.

14. Mis on ketokehad? • Ketokehad on ekstrahepaatiline alternatiivne energia rakkudele eritingimustes. Pikema nälgimise, suhkrutõve puhul on eluliselt vajalik intensiivistada ketokehade sünteesi ja kasutamist. Transpordiks veres pole vaja spetsiaalseid transportsüsteeme. • Ketokehade produtseerimine maksas on tagasihoidlik. Normaaltingimustes kasutavad mõningase koguse ketokehi müokard ja neerukoor. Nälgimise ja kompenseerimata suhkrutõve puhul kasvab ketokehade produktsioon võimsalt, katmaks ekstrahepaatiliste kudede energiavajadusi.

15. Kuida toimub ketokehade kasutamine? • Maks ei saa kasutada ketokehi, kuna seal puudub CoA-transferaas, samuti ei kasuta erütrotsüüdid, kuna puudub mitokonder. Ekstrahepaatilised koed: • Atsetoatsetaat aktiveerub suktsinüül-CoA osalusel atsetoatsetüül-CoA-ks, mis lõhustub kaheks atsetüül-CoA molekuliks, millede lõhustumine TKT-s annab vajaliku ATP. Ka 3-hüdroksübutüraat lõhustatakse atsetoatsetaadiks jne. Atsetoon ei oma energeetilist tähtsust, selle väga väike hulk tekkimisel väljub hingeõhuga.

16. Ketokehad ja suhkrutõbi • Kontrollita suhkrutõve korral muutub ketokehade süntees väga intensiivseks. Insuliini defitsiit tingib glükoosi defitsiidi -> maksas intensiivistub glükoneogenees -> see kulutab eriti oksaloatsetaati -> samas on intensiivistunud lipolüüs ja produtseeritakse atsetüül-CoA -> madal oksaloatsetaadi hulk ei lase sel minna TKT-sse ja see kulutatakse ketokehade sünteesiks. • Tulemus: ketokehad kuhjuvad veres ja ilmuvad uriini, hingeõhk sisaldab atsetooni. Ketokehade liigsus veres põhjustad atsideemia, lisandub dehüdratatsioon, sest uriinis olev glükoos ja ketokehad suurendavad eralduva vee hulka. Vere pH langeb -> ketoatsidoos. Võib tingida kooma.

17. Kuidas tekivad ja milleks vajab inimkeha prostaglandiine, tromboksaane ja leukotrieene? • Eikosanoidid on 20-süsinikuliste PUFA-de (eikosatrieenhappe - DGLA, eikosatetraeenhappe - arahhidoonhape ja eikosapentaeenhappe - EPA) derivaadid: prostanoidid (prostaglandiinid, tromboksaanid), leukotrieenid, hügroksüperoksüeikosatetraeenhapped (HPETE) ja hüdroksüeikosatetraeenhapped (HETE). • Eelmainitud kolm PUFA-t annavad tsüklooksügenaaside toimel prostanoide ja lipooksügenaaside toimel leukotrieene. Nii tekivad näiteks: • DGLA baasil PGE1 ja PGE1α; • AA baasil PGE2 ja PGF2α • EPA baasil PGE3 ja PGF3α. • PG ja TX on lokaalsed signaalmolekulid. Prostanoidide toime on üsna lokaalne, peale vabanemist haaratakse ja inektiveeritakse kiiresti. Füsioloogilised toimed: • Vererõhu regulatsioon. PGI2, PGE, PGA on vasodilatoorsed, alandavad arteriaalset vererõhku, st suurendavad lokaalset verevoolu. TXA2 põhjustab veresoonte silelihaste ja neerupäsmakeste kontraktsiooni. • Hemostaasi ja vere hüübimise regulatsioon. PGI2 inhibeerivad trombotsüütide agregatsioone. TXA2 ja PGE2 aga soodustavad agregatsiooni. Levinum antitrombootilise toimega ravim on aspiriin, mis pärsib tromboksaanide sünteesi. • Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine. Keskne on selles PGE2. PG-d mõjutavad põletiku eelsete tsütokiinide vabanemist.