180 likes | 432 Views
Rasmus Ruus. Lipiidide metabolism. Lipiidide metabolismi põhiülesanded inimorganismis. Rasvhapete katabolism (oksüdatsioon) annab inimkehas põhiosa vajatavast metaboolsest energiast. Rasvhapete ja regulaatormolekulide (eikosanoidid, lipiidide hüdroperoksiidid) süntees.
E N D
Rasmus Ruus Lipiidide metabolism
Lipiidide metabolismi põhiülesanded inimorganismis • Rasvhapete katabolism (oksüdatsioon) annab inimkehas põhiosa vajatavast metaboolsest energiast. Rasvhapete ja regulaatormolekulide (eikosanoidid, lipiidide hüdroperoksiidid) süntees. • Inimkeha-spetsiifiliste triglütseriidide, liitlipiidide ja tsükliliste lipiidide süntees. • Ketokehade süntees ja lõhustamine. • Lipiidi-sarnaste biomolekulide (kolesterool, steroidid, vitamiin D3, sapphapped) süntees. • Vere lipoproteiinide süntees lipiidide, lipiidi-sarnaste ühendite, vitamiinide jne transpordiks. • Triglütseriidid on inimkeha energia pühivaru.
Lipiidide seedimise ja imendumise põhiaspektid • Lipiidid vajavad rasvlahustuvatena emulgeerimist, mis on nende seedimise võtmemoment. Põhiemulgaatoriks on sapphapped ja nende soolad • Seedimine suuõõnes pole märkimisväärne. Seedimine maos on väikelastel suurem, täiskasvanute puhul jääb üldine seedimine piiratuks. • Seedimine peensooles on põhikohaks. Maohape tingib sekretiini produtseerimise soole limaskestarakkudest, see omakorda põhjustab bikarbonaatide-rikka pankreasenõre eritumist, mis neutraliseerib maohappe (tekkiv CO2 soodustab emulgatsiooni). Pankrease nõrega tuleb pro-lipaas, millest tehakse ko-lipaas, mis koos pankrease lipaasiga omab lipiidide seedimises võtmepositsiooni. • Triglütseriide hüdrolüüsib pankrease lipaas, tekivad 2-monoglütseriidid ja vabad rasvhapped • Lipiidide imendumine: vesilahustumatud produktid (2-monoglütseriidid, pika ahelaga rasvhapped, kolesterool, fosfolipiidid) viiakse sapphapete mitsellidesse muutmaks nad veeslahustuvaks. Segamitsellid difundeeruvad enterotsüütide membraani, kus nende komponendid lahustuvad ja jõuavad kiiresti rakku, mitsell vabaneb.
Triglütseriidide lipolüüs • Triglütseriidide hüdrolüüs rasvhapeteks ja glütserooliks lipaasidega on hormonaalse kontrolli all. Protsessi algatab hormoon-sõltuv TG lipaas. See vabastab ühe rasvhappejäägi -> diglütseriid, mille lõhustab DG lipaas -> monoglütseriid, mille lõhustab MG lipaas -> rasvhape ja glütserool. Toimub kõik adipotsüütides.
Rasvhappe aktiivvorm, karnitiin-sõltuv transport ja karnitiini defitsiidiga seotud probleemid • Rakku võetud rasvhappest tekib tsütoplasmaatilise atsüül-CoA-süntetaasi (tiokinaasi) toimel rasvhappe aktiivvorm ehk atsüül-CoA. See ei läbi mitokondrite sisemembraani ja seetõttu transporditakse atsüüljääk karnitiini (vitamiin BT) abil mitokondrisse • Karnitiini defitsiiti võib esineda vastsündinutel, kliinilised sümptomid on episoodilised hüpoglükeemia perioodid, rasvhapete kuhjumine palsmas ja lipiidide akumuleerumine lihastes (letargia, lihasväsimus, krambid, lihaskoe düstroofia). Translokaasi defitsiit esineb üliharva
Rasvhapete B-OX olemus ja tähtsus • B-OX on metaboolne tsükkel. Tsükli iga ringiga lühendatakse rasvhappe ahelat 2-süsinikulise atsetüüljäägi võrra, mis väljub atsetüül-CoA vormis ja lülitub TKT-sse. Tsükli iga ring toodab ka ühe FADH2 ja ühe NADH, viimane läheb hingamisahelasse. Lühenenud rasvhappejääk läheb uude ringi ja lühendamine kestab kuni jõuan 4C-lise ahelani, siis toimub lõplik ring ja tekib kaks atsetüül-CoA. Uude ringi lülitumist katalüüsib tiolaas, et rasvhape jääks aktiivvormi. • Tähtsus – triglütseriidid on inimkeha suurim energiavaru. Tema koostöö TKT ja hingamisahelaga lubab kasutada kontsentreeritud energiavaru tootmaks suuri ATP koguseid.
B-OX biokeemilis-meditsiinilisi aspekte • B-OX on TKT jaoks vajaliku atsetüül-CoA põhitootja • B-OX on intensiivistunud paastumise, nälgimise ja diabetes mellitus puhul. Nii glükoneogenees kui ka ketokehade tootmine sõltub rasvhapete oksüdatsioonist. • B-OX vajab rakkudes karnitiini, pantoteenhappe, roboflaviini, nikotiinhappe püsivat taset. • CPT I või II defitsiit põhjustab haigusi. Mitmed on pärilikud ja põhjuseks on atsüül-CoA dehüdrogenaasi (pika-, keskmise-, või lühikeseahelalise) defitsiit.
Kliinilisi probleeme paarituarvulise süsinikahelaga rasvhapete puhul • Inimkeha põhirasvhapped on paarisarvu C-aatomitega. Paarituarvu C-aatomitega rasvhappeid on väga vähe, nende aktiivvorm lülitub B-OX ja ahel lüheneb kuni tekib propionüül-CoA. Viimane muudetakse üle metüül-CoA suktsinüül-CoA-ks, mis lülitub TKT-sse. • Propionüül-CoA karboksülaas (tekitab metüülmalonüül-CoA) ei tööta ilma biotiinita.
Mis on rasvhapete de novo süntees, millised substantsid ja vitamiinid on vajalikud normaalseks toimimiseks? • Rasvhappe de novo süntees (lihtsatest eelühenditest toimuv rasvhappe uuesti süntees) toimub maksas ja lakteerivas piimanäärmes. Lähteühend on atsetüül-CoA. Ta vajab redutseerivat (NADPH) energiat, ATP, bikarbonaati, biotiini, mangaani. • Sünteesi aktiveerib tsitraat ja pärsib atsüül-CoA. Ta prevalveerib süsivesikuterikka toidu tarbimisjärgselt ja teda soodustab kõrge insuliin/glükagoon.
Atsetüül-CoA karboksüülimine malonüül-CoA-ks, rasvhappe süntaas • Atsetüül-CoA karboksüülimine malonüül-CoA-ks biotiini osalusel on palmitaadi de novo sünteesi võtmesündmus. Sisuliselt on see biotiini alusel bikarbonaadist pärineva süsihappegaasi aktiveerimine ja ülekanne atsetüül-CoA-le • Palmitaadi de novo sünteesi ringprotsessi viib läbi multiensüümsüsteem rasvhappe süntaas. Imetajate rasvhappe süntaas on kahe identse polüpeptiidahela dimeer (spetsdomeen ACP e atsüülkandja valk).
Kuidas toimub palmitaadi de novo süntees? • Esmalt kannab atsetüültransferaas atsetüül-CoA-lt atsetüüljäägi ACP-le ja tekib atsetüül-ACP. Siis kannab malonüültransferaas malonüül-CoA-lt malonüüljäägi ACP-le ja tekib malonüül-ACP. • Atsetüül-ACP ja malonüül-ACP kondensatsiooni/dekarboksüülimisega initsieeritakse tsükli esimene ring, see annab atsetoatsetüül-ACP. Selle redutseerimine NADPH-ga tekitab 3-hüdroksübutürool-ACP. Järgnev dehüdratatsioon tekitab krotonüül-ACP, see redutseeritakse NADPH-ga butürüül-ACP-ks. Seega esimene ring andis neljasüsilikulise ahelaga küllastatud rasvhappejäägi. Iga ring pikendab ahelat kahesüsinikulise fragmendi võrra. palmitaadi süntees vajab seitset ringi. • ACP fosfopantoteiinjääk on vitamiin pantoteenhappe derivaat.
Asendamatud rasvhapped ja nende roll inimorganismis • Asendamatud rasvhapped inimkehas on polüküllastamata linoolhape ja alfa-linoleenhape. Nende baasil suudab inimkeha sünteesida teises pika-ahelalised küllastamata rasvhapped. Need kasutuvad ka olulisel määral keha-omaste väga pika-ahelaliste PUFA-de sünteesiks • LA -> n-6 PUFA -> on eelühendiks veelgi pikematele nagu gamma-linoleenhape, arahhidoonhapeALA -> n-3 PUFA -> eikosapentaeenhape, dokosaheksaeenhape.
Kuidas toimub kehaomaste triglütseriidide süntees? • Lipogenees. Süntees vajab glütserooli ja rasvhapete eelnevat aktivatsiooni. Põhisünteesija on glütserool ja tema aktivatsioon on fosforüülimine glütserool-3-P-ks. Rasvhapete aktivatsioon toimub CoA-SH ja ATP toimel (tekib atsüül-CoA). Nende kahe baasil sünteesitakse TG. Rasvhappejääkide liitmine toimub astmeliselt ja sünteesi vaheühenditeks on fosfatidaat ja diglütseriid.
Mis on ketokehad? • Ketokehad on ekstrahepaatiline alternatiivne energia rakkudele eritingimustes. Pikema nälgimise, suhkrutõve puhul on eluliselt vajalik intensiivistada ketokehade sünteesi ja kasutamist. Transpordiks veres pole vaja spetsiaalseid transportsüsteeme. • Ketokehade produtseerimine maksas on tagasihoidlik. Normaaltingimustes kasutavad mõningase koguse ketokehi müokard ja neerukoor. Nälgimise ja kompenseerimata suhkrutõve puhul kasvab ketokehade produktsioon võimsalt, katmaks ekstrahepaatiliste kudede energiavajadusi.
Kuida toimub ketokehade kasutamine? • Maks ei saa kasutada ketokehi, kuna seal puudub CoA-transferaas, samuti ei kasuta erütrotsüüdid, kuna puudub mitokonder. Ekstrahepaatilised koed: • Atsetoatsetaat aktiveerub suktsinüül-CoA osalusel atsetoatsetüül-CoA-ks, mis lõhustub kaheks atsetüül-CoA molekuliks, millede lõhustumine TKT-s annab vajaliku ATP. Ka 3-hüdroksübutüraat lõhustatakse atsetoatsetaadiks jne. Atsetoon ei oma energeetilist tähtsust, selle väga väike hulk tekkimisel väljub hingeõhuga.
Ketokehad ja suhkrutõbi • Kontrollita suhkrutõve korral muutub ketokehade süntees väga intensiivseks. Insuliini defitsiit tingib glükoosi defitsiidi -> maksas intensiivistub glükoneogenees -> see kulutab eriti oksaloatsetaati -> samas on intensiivistunud lipolüüs ja produtseeritakse atsetüül-CoA -> madal oksaloatsetaadi hulk ei lase sel minna TKT-sse ja see kulutatakse ketokehade sünteesiks. • Tulemus: ketokehad kuhjuvad veres ja ilmuvad uriini, hingeõhk sisaldab atsetooni. Ketokehade liigsus veres põhjustad atsideemia, lisandub dehüdratatsioon, sest uriinis olev glükoos ja ketokehad suurendavad eralduva vee hulka. Vere pH langeb -> ketoatsidoos. Võib tingida kooma.
Kuidas tekivad ja milleks vajab inimkeha prostaglandiine, tromboksaane ja leukotrieene? • Eikosanoidid on 20-süsinikuliste PUFA-de (eikosatrieenhappe - DGLA, eikosatetraeenhappe - arahhidoonhape ja eikosapentaeenhappe - EPA) derivaadid: prostanoidid (prostaglandiinid, tromboksaanid), leukotrieenid, hügroksüperoksüeikosatetraeenhapped (HPETE) ja hüdroksüeikosatetraeenhapped (HETE). • Eelmainitud kolm PUFA-t annavad tsüklooksügenaaside toimel prostanoide ja lipooksügenaaside toimel leukotrieene. Nii tekivad näiteks: • DGLA baasil PGE1 ja PGE1α; • AA baasil PGE2 ja PGF2α • EPA baasil PGE3 ja PGF3α. • PG ja TX on lokaalsed signaalmolekulid. Prostanoidide toime on üsna lokaalne, peale vabanemist haaratakse ja inektiveeritakse kiiresti. Füsioloogilised toimed: • Vererõhu regulatsioon. PGI2, PGE, PGA on vasodilatoorsed, alandavad arteriaalset vererõhku, st suurendavad lokaalset verevoolu. TXA2 põhjustab veresoonte silelihaste ja neerupäsmakeste kontraktsiooni. • Hemostaasi ja vere hüübimise regulatsioon. PGI2 inhibeerivad trombotsüütide agregatsioone. TXA2 ja PGE2 aga soodustavad agregatsiooni. Levinum antitrombootilise toimega ravim on aspiriin, mis pärsib tromboksaanide sünteesi. • Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine. Keskne on selles PGE2. PG-d mõjutavad põletiku eelsete tsütokiinide vabanemist.