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Galactosemia

Galactosemia. Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC Disciplina de Genética II. Sabrina Karla Silva. Introdução. Doença genética rara do metabolismo da galactose a glicose, erro inato do metabolismo;

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Galactosemia

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Presentation Transcript

  1. Galactosemia Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC Disciplina de Genética II Sabrina Karla Silva

  2. Introdução • Doença genética rara do metabolismo da galactose a glicose, erro inato do metabolismo; • Pode resultar em complicações com risco de vida: dano hepatocelular, hemorragia e sepse em recém-nascidos não tratados; • Autossômica recessiva; • Alta penetrância; • Apresentação em 3 formas clínicas: Galactosemia clássica( com variante de Duarte), Galactosemia tipo II e Galactosemia tipo III.

  3. Histórico • 1908: primeira descrição por Von Ruess como “Excreção de açúcar na infância”; • 1917: descrição detalhada por Göppert e tratamento com a retirada de produtos lácteos da dieta; • 1935: reconhecida e descrita em detalhes por Mason e Turner; • 1963: Guthrie e Paigen desenvolveram um método de triagem neonatal para Galactosemia.

  4. Histórico • Outros nomes para a doença: • doença da deficiência de galactose-1-fosfato uridil transferase ; • doença da deficiência de galactoquinase; • doença da deficiência de UDP-galactose-4-epimerase; • deficiência GALT.

  5. Epidemiologia • Incidência : Varia entre as formas clínicas, mas geralmente em torno de 1: 10 000 a 1: 100 000 em recém-nascidos. • Não há dados da predileção por gênero ou grupos étnicos.

  6. Etiologia • Herança autossômica recessiva; • Mutações nos genes GALT, GALK1 ou GALE.

  7. Genética • Os genes GALT, GALK1 e GALE codificam enzimas responsáveis por etapas diferentes do metabolismo da galactose a glicose: • GALT codifica a galactose-1-fosfato-uridiltransferase (enzima GALT); • GALK1 codifica a galactoquinase (enzima GALK); • GALE codifica a UDP-galactose-4-epimerase (GALE).

  8. Genética

  9. Genética • gene GALT: localizado no cromossomo 9 (9p13). • mutação(identificadas mais de 180) redução ou eliminação da atividade da galactose-1-fosfato uridiltransferase Galactosemia clássica (inclusive a variante de Duarte).

  10. Genética • gene GALK1: localizado no cromossomo 17 (17q24). • mutação(identificadas mais de 20) instabilidade ou inativação da galactoquinase Galactosemia tipo II.

  11. Genética • gene GALE: localizado no cromossomo 1 (1p36-p35) • mutação(identificadas mais de 20) instabilidade ou perda de função da UDP-galactose-4-epimerase Galactosemia tipo III.

  12. Galactosemia clássica • Deficiência da GALT(atividade menor que 5%) acúmulo de galactose-1-fosfato e galactose danos tissulares e impedimento da formação de glicose-1-fosfato que entraria na via glicolítica. • O acúmulo de galactose gera por metabolismo oxidativo e redutor, respectivamente, galactonato e galactitol, produtos tóxicos que causam danos ao fígado, rins, cérebro, ovários, olhos. • Ocorre preferencialmente em neonatos, poucos dias após o nascimento e introdução da lactose na sua dieta. • Os danos podem se iniciar na fase pré-natal a partir da galactose transplacentária vinda da mãe heterozigota. • Incidência: 1:30 000 a 1:60 000 ( 1: 10 000 ).

  13. Galactosemia clássica

  14. Galactosemia clássica • Manifestações clínicas: • Hepáticas e gastrointestinais: icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, ascite, cirrose hepática,desordens de coagulação, vômitos, diarréia, anorexia, baixo ganho de peso. • Renais: proteinúria, aminoacidúria, síndrome de Fanconi. • Neurológicos: irritabilidade, letargia, retardo mental, problemas de fala e coordenação motora. • Endócrinas: disfunção ovariana com amenorréia primária ou secundária, provável aumento de risco de câncer ovariano.

  15. Galactosemia clássica • Oculares: catarata • Sepse e choque: a galactose inibe a atividade anti-bacteriana dos leucócitos e isso aumenta a freqüência de mortes neonatais por infecção principalmente por E. coli. • Déficit de crescimento • Edema • Acidose metabólica • Hipoglicemia

  16. Galactosemia clássica

  17. Galactosemia clássica • Variante Duarte: • Variante da galactosemia clássica, sem as complicações associadas; • Diagnóstico nas primeiras semanas de vida, com atividade da GALT de 25-75%; • D/N=75%; D/D= 50%; D/G=25% ; • Há controvérsias em relação à restrição dietética; • Restrição de galactose até 1 ano => reintrodução gradativa com dosagem da atividade da enzima.

  18. Galactosemia II • Deficiência da atividade da GALK. • Causa menos problemas que a forma clássica. • Os pacientes desenvolvem catarata devido ao acúmulo de galactitol nas fibras do cristalino, causando morte celular por dano osmótico. • Aumento da concentração plasmática de galactose e excreção urinária de galactitol. • Pacientes com inteligência normal. • Incidência: 1: 100 000.

  19. Galactosemia II Catarata

  20. Galactosemia III • Alteração da atividade da GALE, resultando em duas formas da doença: benigna e grave. • Incidência muito rara. • Pode ocorrer desde o recém nascido ou no decorrer da infância. • Forma benigna: pacientes assintomáticos; enzima deficiente apenas nas células do sangue, sendo normal nos outros tecidos; descoberta casual em teste neonatal onde a galactose-1-fosfato está elevada. • Forma grave: pacientes com sintomas clínicos idênticos à forma clássica da Galactosemia (tipo 1); enzima deficiente nas células sangüíneas e também nos fibroblastos (onde sua atividade é menor que 10% do normal).

  21. Diagnóstico • Triagem neonatal (ativ.GALT, [galactose-1-P], [galactose]) em alguns centros médicos o teste do pezinho testa pra Galactosemia; • Clínico; • Níveis elevados de galactose e galactose-1-P nos eritrócitos; • Análise enzimática das células sanguíneas; • Teste genético molecular de DNA; • Biópsia hepática; • Substâncias redutoras na urina. • OBS: Em caso de suspeita da doença alimentação com fórmula de soja deve ser implementada enquanto os testes diagnósticos estão em andamento.

  22. Tratamento • Restrição alimentar de galactose e lactose (basicamente leite; derivados do leite; molhos de tomate; doces, medicamentos:comprimidos, cápsulas, xaropes adoçados) instruir mãe a sempre ler os rótulos; • Monitoramento constante do nível de galactose e de seus metabólitos no sangue e urina; • Monitoramento multidisciplinar; • Suplemento de cálcio e vitaminas ( D e K).

  23. Tratamento • Uma dieta isenta de galactose, aparentemente, não impede o aparecimento de deficiência cognitiva, ataxia, retardo de crescimento e disfunção ovariana. • As complicações a longo prazo em indivíduos tratados com deficiência de GALT podem ser devido a pequenas quantidades de metabólitos tóxicos que continuam a acumular-se nestes doentes. • Outra possibilidade é que as complicações são resultados a longo prazo das disfunções que se originaram durante a vida fetal.

  24. Dieta • As crianças podem ser alimentadas com fórmulas de soja e outras fórmulas livres de lactose. • Os níveis sanguíneos de galactose-I-fosfato devem ser mantidos abaixo de 3 a 4 mg/ 100 mL.

  25. Dieta

  26. Diagnósticos diferenciais • Sídrome de Alagille; • Colestase intrahepática progressiva familial (Byler disease); • Deficiência de citrina; • Doença de Niemann-Pick tipo C; • Doença de Wilson.

  27. Prognóstico • Varia em função do tipo de Galactosemia. • Galactosemia clássica e forma grave da Galactosemia tipo 3: mesmo que o tratamento seja realizado corretamente, podem ocorrer na criança: baixa intelectualidade, problemas de fala e disfunções ovarianas nas meninas. • Galactosemia tipo 2: a dieta rígida pode reverter cataratas formadas por causa da doença. • A forma benigna da Galactosemia tipo 3 apresenta bom prognóstico caso seja realizado seriamente o tratamento previsto por um diagnóstico precoce.

  28. Aconselhamento genético • Doença autossômica recessiva. • Heterozigotos são assintomáticos e não desenvolvem galactosemia. • O teste para heterozigotos é feito medindo a atividade da enzima GALT, que é aproximadamente 50% dos valores de controle. • Na concepção, cada irmão de um probando com galactosemia G/G tem 25% de chance de ser afetado, 50% de chance de ser um portador (heterozigotos) de um alelo causador da doença, e 25% de chance de ter dois alelos normais .

  29. Aconselhamento genético • Na concepção, cada irmão de um probando com galactosemia D/G tem risco de 25% para galactosemia D/G se os pais são D/N e G/ N e um risco de 25% para galactosemia G/G se os pais são D/G e G/N. Assim, testes de genética molecular dos pais é recomendado. • Teste pré-natal é possível para os fetos em risco de 25% para G/G. A análise da atividade da enzima GALT e diagnóstico molecular dependem de células obtidas por biópsia de vilo corial, cerca de 10 a 12 semanas de gestação ou amniocentese, entre 15-18 semanas.

  30. Bibliografia • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=galactosemia • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=glyco2&part=ch42#ch42.s7 • http://www.hepcentro.com.br/galactosemia.htm • http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000366.htm • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/230400 • http://ghr.nlm.nih.gov/condition=galactosemia • http://www.merck.com/mmpe/sec19/ch296/ch296d.html#sec19-ch296-ch296d-2908 • http://www.galactosemia.org/galactosemia.asp

  31. Obrigada!

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