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Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento

Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento. Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2 º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo. Galactosemia. Galactosemia. Definição

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Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento

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Presentation Transcript

  1. Galactosemia e FrutosemiaDiagnóstico e Tratamento Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

  2. Galactosemia

  3. Galactosemia • Definição Trata-se de um erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário, que utiliza o fenótipo clínico das doenças e as dividem em três grandes grupos. http://www.unifesp.br/centros/creim

  4. Classificação clínica das doenças hereditárias http://www.unifesp.br/centros/creim

  5. Galactosemia • A galactosemia clássica, galactosemia por deficiência de GALT ou galactosemia tipo I, é uma doença autossômica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficiência da galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), enzima responsável pela conversão de galactose-1-fosfato em galactose-1-fosfato uridil-transferase, na via de Leloir no metabolismo humano. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

  6. Galactosemia Outras duas deficiências enzimáticas na via de Leloir causam galactosemia, ambas com padrão autossômico recessivo. São elas a deficiência de galactoquinase (GALK), e a deficiência de uridinl-difosfato galactose-4-epimerase (GALE). Convencionou-se, portanto, nomear a galactosemia de acordo com sua etiologia: galactosemia por deficiência de GALT, galactosemia por deficiência de GALK e galactosemia por deficiência de GALE, sendo a primeira a forma mais comum. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

  7. Via de Leilor Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem. 2005.

  8. Galactosemia Tipo I - GALT • A incidência da galactosemia clássica na Holanda é de 1:33000, com cerca de 6 casos novos por ano. • Na população caucasiana a incidência é de 1:40000 – 60000, e na população japonesa é de 1:1000000. • Nos EUA a incidência varia de 1:30000 a 1:60000 nascido vivos . • O gene responsável pela codificação da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) encontra-se no cromossomo 9 p 13, e já foram mapeados mais de 200 mutações no gene em questão. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Mohamed Jama e col. J Mol Diagn. 2007. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004. Hidetetsu Hirokawa1 e col. Eur J Hum Genet 1999.

  9. Representação da GALT proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

  10. Galactosemia Tipo I - GALT As seis mutações mais comuns responsáveis por 80% dos casos de galactosemia clássica são: • p.Q188R (c.563 A>G) • p.S135L (c.404 C>T) • p.K285N (c.855 G>T) • p.L195P (c.584 T>C) • p.T138M (c.413 C>T) • p.Y209C (c.626 A>G) A sétima mutação, IVS2-2 A>G (c.253-2 A>G), foi encontrada na população hispânica. Mohamed Jama e col, J Mol Diagn. 2007.

  11. Galactosemia Tipo I - GALT • Sinais e sintomas mais freqüentes aparecem no período neonatal: • Baixo ganho pondero-estatural • Dificuldades alimentares • Vômitos e diarréia • Icterícia – hiperbilirrubinemia conjugada prolongada • Catarata • Letargia e hipotonia • Hepatomegalia e esplenomegalia • Encefalopatia • Fontanela ampla • Sangramento ou hematomas • Melhora clínica à administração de fluidos intravenosos J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002.

  12. Galactosemia Tipo I - GALT J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

  13. Galactosemia Tipo I - GALT • Seqüelas neurológicas: • Edema cerebral difuso • Fontanela anterior ampla • Alterações cognitivas • Alteração na fala • Ataxia e tremores • Crise convulsiva Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

  14. Galactosemia Tipo II - GALK • A enzima galactoquinase (GALK), cuja deficiência é responsável pela expressão da galactosemia tipo II, é codificada pelo cromossomo 17q24. • Existem cerca de 20 mutações conhecidas que levam ao aparecimento da galactosemia tipo II, incluindo substituição de bases, deleção de bases e grandes deleções. • O quadro clínico é menos agressivo quando comparado aos tipos I e III, sendo que catarata bilateral precoce é a principal manifestação clínica, surgindo antes da quarta semana de vida. Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem.2005. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  15. Representação da GALK proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

  16. Galactosemia Tipo III - GALE • A deficiência de uridil-difosfato galactose-4-epimerase (GALE), responsável pelo aparecimento da galactosemia tipo III ou por deficiência de GALE, é uma doença autossômica recessiva localizada no gene 1p36. • Inicialmente foi descrita por Gitzelmann como uma doença benigna cujo prejuízo era restrito à circulação das células vermelhas e brancas do sangue, chamada de forma periférica. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  17. Galactosemia Tipo III - GALE • Em 1981, Holton e cols. aventaram a hipótese de que a galactosemia por deficiência de GALE era uma condição binária que apresentava-se com uma forma periférica, cuja incidência variava de 1:6700 a 1:60000, e uma forma generalizada grave, extremamente rara, apresentando-se com ADNPM, hipotonia, baixo ganho pondero estatural e perda auditiva neurosensorial. • Essa teoria binária manteve-se até a década de 90, quando grupos da Europa e dos EUA relataram pacientes que apresentavam alterações nas células sanguíneas associadas a catarata e deficiência cognitiva. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  18. Representação da GALE proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

  19. Diagnóstico • Sinais e sintomas sugestivos de galactosemia são: dificuldades alimentares, icterícia (hiperbilirrubinemia conjugada prolongada), hepatomegalia, esplenomegalia, baixo ganho pondero-estatural, vômitos e diarréia, letargia e hipotonia, catarata, sepse (principalmente por Escherichia coli) e melhora clínica com a administração de fluídos intravenosos (pausa alimentar). Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002. J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

  20. Diagnóstico • Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo: • Hemograma • Transaminases séricas • Coagulograma • Proteínas totais e frações • Uréia e creatinina • Sódio, potássio e cloro • Gasometria venosa • Glicemia • Colesterol total e frações • Triglicérides • Ácido úrico • Lactato, piruvato e amônia • Urina I J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. http://www.unifesp.br/centros/creim

  21. Diagnóstico • Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (galactosúria). • Cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos. • Teste genético – identificação das mutações mais comuns como a Q188R e a S135L na galactosemia clássica. http://www.unifesp.br/centros/creim Howard Henderson e col. BMC Pediatr2002.

  22. Diagnóstico • Teste de Rastreamento em recém nascidos: • É baseado na análise quantitativa estimada de galactose, galactose 1 fosfato e deficiência da enzima GALT. • O Recém Nascido deve estar em uso de aleitamento materno ou fórmula que contenha galactose. • Detecta apenas a galactose tipo I. • O teste é realizado através da análise de eritrócitos do sangue e pode apresentar resultado falso negativo se a criança recebeu transfusão sanguínea nos últimos 3 meses. • Se negativo, deve ser completado com as análises quantitativas das enzimas GALK e GALE. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  23. Tratamento • Crianças com suspeita de galactosemia devem ser alimentadas com dieta isenta de galactose até a confirmação diagnóstica. • Exclusão de leite e derivados da dieta deve ser definitiva, pois sua ingestão pode levar á intoxicação aguda. • Deve-se realizar suplementação de cálcio. • Controle da densidade mineral óssea por DMO após os 6 anos de idade. • Monitorização do desenvolvimento puberal especialmente nas meninas – hipogonadismo hipergonadotrófico – falha ovariana primária acarreta menopausa precoce. • Dosagem de galactose 1-fosfato nos eritrócitos é o método mais comum para avaliar a transgressão da dieta. Celia I e col. Pediatrics 2006. Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005. M Rubio-Gozalbo e col. Arch Dis Child. 2002

  24. Tratamento • Medidas terapêuticas durante a crise de intoxicação aguda ou de descompensação metabólica: • Fototerapia para a hiperbilirrubinemia nos Recém Nascidos. • Aplicação de Vitamina K se ocorrer coagulopatia. • Introdução de antibioticoterapia de amplo espectro na sepse. • Hidratação intra-venosa. • Plasma fresco congelado caso seja necessário. Celia I e col. Pediatrics 2006. Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

  25. Tratamento • Fórmula infantil à base da proteína da soja: • Alternativa relativamente segura como fonte única de alimentação em lactentes que necessitam de dietas de exclusão do leite materno e de fórmulas à base de proteína do leite de vaca, aceita pelo FDA. • Indicada como alternativa nutricional em lactentes com galactosemia pela Sociedade Americana de Pediatria. • Atualmente não existem evidências conclusivas a respeito de efeitos nocivos do uso da isoflavona a longo prazo. Russell J. Merritt e col. J. Nutr. 2004.

  26. Frutosemia

  27. Frutosemia • Trata-se de erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário. • As anormalidades no metabolismo da frutose foram inicialmente descritas em um paciente diabético, em 1876, por Czapek e Zimmer. • Desde então, 6 condições são consideradas como causadoras de deficiência no metabolismo da frutose, a sasber: deficiência de frutoquinase, deficiência de aldolase A e B, deficiência de frutose 1,6 difosfatase, deficiência de gliceratoquinase, e má absorção de frutose. http://www.unifesp.br/centros/creim Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

  28. Frutosemia • A intolerância hereditária à frutose é uma doença metabólica autossômica recessiva causada pela deficiência da frutose difosfato aldolase ou aldolase B. • A isoforma B da enzima aldolase é essencial para o metabolismo da frutose no fígado, rins e intestino. • A incidência da intolerância hereditária à frutose é de 1:20000 nascido vivos. J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

  29. Frutosemia • Desde que o gene responsável pela codificação da enzima aldolase B (ALDOB) foi identificado em diferentes alelos, ao menos 22 mutações foram descritas até o presente momento. • A três mutações mais comuns, responsáveis por 80% dos casos de intolerância hereditária à frutose são A149P, A174D e N334K, sendo que a primeira é responsável por 50% dos casos. J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

  30. Metabolismo da frutose O metabolismo da frutose em indivíduos normais: A enzima aldolase B catalisa a clivagem reversível da frutose-1-fosfato na enzima frutose-1,6-difosfato que atua diretamente na via glicogênica – gliconeogênica. A seta pontilhada indica 3 pontos de interrupção no metabolismo da frutose encontrados na deficiência da aldolase B. Manir Ali e col, J Med Genet 1998.

  31. Frutosemia • Manifestações clínicas precoces: • Irritabilidade • Letargia • Recusa alimentar • Vômitos Após ingestão de frutose, • Dor abdominal sorbitol ou sucrose • Hipoglicemia • Convulsão • Coma J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

  32. Frutosemia • Manifestações clínicas da síndrome da toxicidade crônica: • Falha no crescimento • Hipoglicemia sintomática – tremores e crises convulsivas • Icterícia • Coagulopatia • Doença hepática progressiva - cirrose • Acidose metabólica • Tubulopatia renal proximal • Insuficiência renal crônica J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

  33. Frutosemia • Após a descompensação causada pela ingestão da frutose, em geral, as crianças desenvolvem um padrão de comportamento protetor chamado Pavlov. Acentuada aversão permanente a alimentos responsáveis pelos sintomas abdominais: doces, frutas e alguns legumes. • Ingestão persistente da frutose pode levar à síndrome da toxicidade crônica. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

  34. Diagnóstico • História clínica, sinais e sintomas que favorecem a suspeita diagnóstica: • Ausência de sintomas durante o aleitamento materno exclusivo • Início dos sintomas com a introdução da alimentação complementar em especial frutas e doces • Aversão alimentar a frutas, doces e legumes • Hipoglicemia sintomática, acidose metabólica e icterícia recorrentes • Déficit de crescimento associado a alteração hepática e renal • História familiar J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000.

  35. Diagnóstico • Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo: • Hemograma • Transaminases séricas • Coagulograma • Proteínas totais e frações • Uréia e creatinina • Sódio, potássio, fósforo, magnésio e cloro • Gasometria venosa • Glicemia • Colesterol total e frações • Triglicérides • Ácido úrico • Lactato, piruvato e amônia séricos • Urina I J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

  36. Diagnóstico • Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (frutosúria e hiperaminoacidúria). • Teste sanguíneo de tolerância à frutose (200 mg / Kg) – Pode resultar em hipoglicemia grave !!! • Teste de frutose no ar expirado. Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000. C L James e col. J Med Genet 1996.

  37. Diagnóstico • Biópsia hepática ou intestinal: análise quantitativa da atividade da frutose – 1 – fosfato aldolase e da frutose – 1,6 – bifosfato aldolase: A histologia hepática apresenta-se com fibrose periportal e alteração intralobular com perda dos hepatócitos até sinais de cirrose hepática. • Teste genético: reconhecimento das principais mutações genéticas responsáveis pela frutosemia (A149P, A174D e N334K). Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000. C L James e col. J Med Genet 1996. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

  38. Tratamento • Se identificada e tratada precocemente, antes que ocorra dano permanente, a frutosemia é compatível com qualidade e expectativa de vida normais. • Durante a descompensação aguda: • garantir suporte respiratório e cardiovascular • corrigir a hipoglicemia com a administração de galactose • corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos em especial a hipofosfatemia. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

  39. Tratamento • Retirada de todas as fontes de frutose da dieta com acompanhamento nutricional especializado: • Nozes, legumes, frutas e mel (frutose). • Açúcar proveniente da cana-de-açúcar e da beterraba (sacarose). • Dietas para diabéticos contendo sorbitol e poliol (convertidos em frutose pela sorbitol desidrogenase na mucosa intestinal). • A sacarose e o sorbitol são amplamente utilizados como excipientes de diversos medicamentos com o intuito de tornar o gosto dos mesmos mais palatáveis. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

  40. Tratamento • Atualmente o transplante hepático é considerado uma opção terapêutica nas doenças metabólicas que evoluem ou não com cirrose hepática. • A sobrevida em 5 anos das crianças transplantadas varia de 73 a 87 %, e, as transplantadas em conseqüência de doenças metabólicas apresentam valores ainda maiores. • Em algumas doenças metabólicas, como a frutosemia, onde ocorre perda progressiva da função hepática e, eventualmente, cirrose e insuficiência hepática, o transplante pode se tornar a única terapia capaz de mudar o prognóstico da doença. Yuk K. Sze e col. Transplantation 2009.

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