AZM-VUB

1. Dyslexie & Neurobiologie: Huidige Research en ImplicatiesPeter MariënA.Z. Middelheim & Vrije Universiteit BrusselSymposium Wetenschappelijke Raad SIGVrijdag 17 oktober 2003, Gent

2. Vroege Bijdragen: Maturatie- of Lateralisatiestoonis? AZM-VUB

3. Maturatiehypothese: * begin 20ste eeuw: dyslexie naar analogie met de verworven alexie bij de volwassenen terugvoerbaar op een afwijkende ontwikkeling van de linker gyrus angularis (Hishelwood/Morgan) * 1968: 1ste anatomopathologisch bewijs van morfologische afwijkingen in de linker pariëtaalregio (ectopieën) (Drake) Lateralisatiehypothese: * 1925: onvoltooid cerebraal dominantieproces voor taal (Orton) basisvereisten voor uitbouw geschreven taal ontbreekt * 1985: corticale asymmetrieën (Geschwind & Galaburda) AZM-VUB

4. Definitie en Klinisch Spectrum AZM-VUB

5. Definitie: * Specifieke en significante stoornis van het leesvermogen die niet wordt verklaard door een defect van de intelligentie, het leer- vermogen, de motivatie of het sensoriële systeem (WHO, 1993) * - Meer jongens dan meisjes (ratio: 2:3 tot 4:5 dyslectici) - Vaak familiaal voorkomen - Frequente associatie met cognitieve ontwikkelingsstoornissen: - dysfasie, dysgrafie, SLI, - dyscalculie, - dyspraxie, non-verbale leerstoornissen, DRHS, - AD(H)D,… AZM-VUB

6. Klinisch Spectrum: * Klassieke Leesfouten; - visuele verwarring van letters (symmetrische tegenhangers) - foutieve toepassing globale logografische strategie - problemen met de grafeem-foneemconversieregels * Klassieke Schrijfproblemen; - inhoudelijk stereotiepe schrijftaal met zwakke syntaxis - fonematische paragrafieën (inversies, omissies, substituties) - problemen met de visuo-spatiële organisatie * Therapeutische outcome; gereserveerd * Indeling in ‘surface’ en ‘phonological’ type (analogie alexie) AZM-VUB

7. Etiologische Beschouwingen AZM-VUB

8. Genetica: * Genetisch substraat erg waarschijnlijk * Chromosoom 6 en 15 studies * Castles et al. (1999): genetische invloed vooral bij fonol. type Neurobiologie: * Kwetsbaarheid corticale taalregio in de prenatale fase - hormonale invloeden (testosteron) tijdens de zwangerschap - immunologische invloeden (human leucocyte antigen complex) AZM-VUB

9. Het Dyslectische Brein AZM-VUB

10. 1. Anatomisch Onderzoek (Bostonse School - Geschwind/Galaburda) *Microscopisch: (4 mannen, 3 vrouwen) - ectopieën vnl. bifrontaal en thv de taalcentra - dysplasieën vnl. thv de ectopieën - vasculaire micromalformaties (zeldzaam) afwijkende corticale ontwikkeling (≤maand 6) *Macroscopisch: - ontbreken planum temporale asymmetrie (L>R) - 1/3 niet-dyslectici eveneens geen asymmetrie  asymmetrie noodzakelijk maar niet voldoende? AZM-VUB

11. 2. Morfometrisch Onderzoek via Beeldvorming *Initiële Studies: - geïnverteerde of afwezige PT asymmetrie (Leonard, 1995) - asymmetrie R>L geassocieerd met fonologische vorm *Recent Onderzoek: - geen PT asymmetrie aantoonbaar op MRI (Green et al, 1999) - asymmetrie thv pariëtale operculum (Habib et al, 1996) - asymmetrie thv gebied van Broca (Robichon et al, 2000)  Asymmetrieën in verschillende corticale taalregio’s AZM-VUB

12. *Interhemisferisch Deficiet Theorie - gebaseerd op hypothese van afwijkende interhemisferische informatieoverdracht via het corpus callosum (Best, 1985) - zeer variabele bevindingen: - CC enkel groter bij dyslectische vrouwen (Duara et al, 1995) - splenium groter bij dyslectische mannen (Duara et al, 1995) - geen verschillen (gender/controles) (Larsen et al, 1992) - isthmus en splenium verschillend (Rumsey et al, 1996) - genu verschillend (Hynd et al, 1995)  Morfologische vondsten: hoe typisch? AZM-VUB

13. Neurofunctioneel Substraat AZM-VUB

14. Methodologische overwegingen - verklarende modellen gebaseerd op statistische tendensen - bias in de selectie van de studiepopulatie:  ofthalmologische settings (visuele moeilijkheden)  kinderneurologische settings (taalstoornissen)  pedagogische settings (leerstoornissen) Recente ontwikkelingen - theorie gebaseerd op een fonologisch processingdeficiet - theorie gebaseerd op een visueel processingdeficiet - theorie gebaseerd op een temporeel processingdeficiet AZM-VUB

15. Fonologische processingtheorie: gestoorde leesontwikkeling is van fonologische origine: - deficiet op niveau foneemrepresentatie (meta-fonologie) - gestoord vermogen fonemen te manipuleren aangetoond via o.a.:  segmenteren van woorden  auditieve discriminatie van akoestisch verwante fonemen - inadequate cognitieve representatie hindert totstandkoming fonologische vereisten voor de uitbouw van geschreven taal - gunstig effect van mondelinge taaltherapie (Lundberg, 1988) AZM-VUB

16. Visuele processingtheorie: gestoorde leesontwikkeling is van visuele origine: - ofthalmologische problemen bij 75% van de dyslectici (oogvolgbewegingen, bewegingsperceptie,…) (oorzaak/gevolg) - gestoorde visuele perceptie (tragere visuele processing, lagere contrastsensitiviteit, visuele aandacht, bewegingsdetectie,…) - deficiet magnocellulaire component van het visuele systeem  magnosysteem: transiënt kanaal (vorm, beweging, resolutie)  parvosysteem: volgehouden kanaal - tegenstrijdige bevindingen (anatomisch, neurofysiologisch, cognitief: Talcott et al, 1998; Skottun et al, 2000) AZM-VUB

17. Temporele processingtheorie: gestoorde leesontwikkeling gevolg van temporeel verwerkingsprobleem van vis. en aud. stimuli: - Tallal & Piercy (1973): taalontwikkelingsstoornissen volgen uit het onvermogen om snel opeenvolgende akoestische en visuele stimuli waar te nemen - Tallal & Newcombe (1978): ernst temporeel verwerkingsdeficiet correleert bij afatici met de ernst van de afasie - McAnally et al. (1997): artificieel verlengde CVC stimuli leiden bij dyslectici niet tot meer accurate identificatie  Rol van functionele betrokkenheid van de linker hemisfeer onvoldoende gekend AZM-VUB

18. Temporele processingtheorie - Llinas (1993): dyslexie is een aspect van algemene dyschronie - Dyschronie bij dyslectici ook aantoonbaar in: - fijn motorische taken (Nicolson & Fawcett, 1993;1994) - ritmisch nabootsen (Stambak, 1951) - geautomatiseerde motorische taken (Fawcett et al, 1992) - motorische reactietijden - sequentieel benoemen - Hypometabolisme R CB (Rae et al, 1992; Nicolson et al. 1999)  Rol van het cerebellum als denkpiste AZM-VUB

19. Bijdrage Elektrofysiologie en Functionele Beeldvorming AZM-VUB

20. 1Elektrofysiologisch Onderzoek: ERP’s sensitieve neurofysiologische maat voor de beoordeling van corticale betrokkenheid tijdens verschillende stadia van cognitieve processen Mismatch Negativity (MMN) - ontstaat wanneer een afwijkende aud. stimulus verschijnt tussen homogene standaardstimuli - ERP met frontocentrale distributie (tss 100 en 200ms) - detecteert aud. discriminatiestoornissen op pre-aandachts- niveau  Toondiscriminatie bij dyslexie verstoord AZM-VUB

21. P300 - ontstaat wanneer een specifieke aud. stimulus gedetecteerd wordt in een reeks van stimuli - bewuste processing en evaluatie van stimuli  Aandachtsprocessen verstoord bij D (ADHD, cognitieve aandoeningen) N400 - klassiek uitgelokt door semantisch incongruente zinnen: De vrouw houdt de baby in de armen (geen N400) De vrouw houdt de baby in de neusgaten (N400)  Semantische integratie verstoord bij dyslexie AZM-VUB

22. 2Functionele Beeldvorming: - studies meestal met volwassen (type en omvang dyslexie?) - variabiliteit mbt techniek, methodologie, dataverwerking 1. Hersenactivatie tijdens fonologische taken - Rumsey et al (1992): dyslectici activeren itt controles L temporopariëtale regio niet tijdens een activatietaak met rijmwoorden - Paulesu et al (1996): geen activatie L insula bij dyslectici tijdens een activatieparadigma met rijmwoorden + geheugentaak  Disconnectie van anterieure en posterieure taalcentra AZM-VUB

23. 2. Hersenactivatie tijdens leestaken (3 studies) 1) Rumsey et al (1997) (PET) - onregelmatige versus nonwoorden - bij 17 dyslectici versus 14 controles: meer en grotere activatiezones en gereduceerde activiteit L posterieur temporaal en inferieur pariëtaal  Linker angulaire regio functioneel gestoord 2) Shaywitz et al (1997): fMRI - visuele taak: line orientation (low-level perception) - visuele decisietaak: letter case judgment (orthographic) - fonologische rijmtaak: obv nonwoorden (fonologisch) - semantische decisie AZM-VUB

24. - bij 29 dyslectici versus 32 controles: - hypoactivatie posterieure taalgebieden - hyperactivatie anterieure taalgebieden  Disruptie van het fonologische systeem bij dyslexie 3) Samelin et al (1996) (Magneto-encefalografie) - leestaak: bestaande en onbestaande Finse woorden - bij 6 dyslectici versus 8 controles: - geen activatie van de L inferieure temporo-occip. regio - activatie van de L inferieure frontale regio  Globale woordvormperceptie ontbreekt bij dyslexie  Abnormale Broca-activiteit = compensatiefenomeen (silent coarticulation) voor een foutieve visuele perceptie AZM-VUB

25. 3. Hersenactivatie tijdens bewegingsperceptie Eden et al (1996) (fMRI) - bewegende punten (magno-) vs stabiel patroon (parvosysteem) - bij dyslectici itt controles: geen bilaterale activatie bij beweging  Dyslectici vertonen een magnocellulair deficiet in de temporele verwerking van visuele stimuli AZM-VUB

26. Besluit AZM-VUB

27.  ondanks intensieve multidisciplinaire inspanningen geen eenduidige neurobiologische verklaring voor dyslexie temporeel processingdeficiet actueel het meest attractief: - plausiebele verklaring voor zowel vis. als aud. symptomen - dyschronie universeel aan het dyslectische brein (perceptie van transiënte stimuli, temporele ordening, visuele leesprocessen) - dyschronie terugvoerbaar op een globale coördinatiestoornis (motorisch en cognitief) - vermoede rol van het cerebellum AZM-VUB

28. Groei van het concept “cerebellaire cognitie” AZM-VUB

29. Naar het concept van cerebellaire cognitie Traditionele Opvatting: cortico-cerebellaire loops louter ten dienste van de motorische functies * feed-backward projecties ≠ corticale associatie areas naar het cerebellum * feed-forward projecties van de diepe nuclei naar ventro- laterale ncl. van de thalamus naar Brodmann areas 4 & 6 * mogelijk verband tussen CB letsels en geassocieerde cognitieve deficieten werd niet geëxploreerd in de vroege bijdragen AZM-VUB

30. Naar het concept van cerebellaire cognitie Conceptuele groei: cortico-cerebellaire loops ook ten dienste van niet zuiver motorische functies * CB op reciproke wijze verbonden met corticale associatiegebieden * fylogenetische evidentie voor simultane ontwikkeling en groei van de prefrontaalkwab en het neocerebellum * CB moduleert de functies van de supratentoriële structuren waarmee het op reciproke wijze verbonden is AZM-VUB

31. Naar het concept van cerebellaire cognitie

32. Naar het concept van cerebellaire cognitie Eind jaren 1980: *niewe imagingtechnieken creëren interesse in de niet motorische rol van het cerebellum *CB geactiveerd in verscheidene cognitieve & linguistische taken: - Peterson et al. (1988;1989): genereren van ww. - Courchesne et al. (1988): aandacht - McCormick et al. (1981): leren en geheugen - Decety et al. (1990): mentale voorstelling AZM-VUB

33. Naar het concept van cerebellaire cognitie *experimenteel en klinisch neurocognitief onderzoek: CB is betrokken in verscheidene cognitieve processen: - executieve planning & problem solving - temporele sequencing (CB = internal clock) - attentionele processen (richten, verdelen, wisselen) - visuo-perceptuele vermogens (spatieel, constructief) - leren (motorisch, proceduraal, verbaal associatief) - working memory (phonological short-term memory) - tal van niet-motorische taalprocessen  cerebellaire cognitie: van een zuiver hypothetische gedachte tot een geheel nieuw onderzoeksdomein AZM-VUB

34. Cerebellum & Taal: 1 Articulatie & Fonatie 2 Taalprocessing A.Z.M.-V.U.B.

35. 3.1. Cerebellum & taal: articulatie & fonatie 1 Atactische Dysarthrie 1917: CB vervult een cruciale rol in motor speech (Holmes) - traag, monotoon, staccato, gescandeerd, onregelmatig, moeizaam, onnauwkeurig, explosief, hese stemkwaliteit - causale letsels in L of R CB hemisfeer 1975: atactische dysarthrie (Darley) - onnauwkeurige C & V produktie, onregelmatige breakdown, accentabberaties, hese stemkwaliteit 1978: lateraliteitseffect (Lechtenberg & Gilman) AZM-VUB

36. 3.1. Cerebellum & taal: articulatie & fonatie 2 Spreekapraxie (verbale apraxie, anarthrie) “selective impairment of speech movements following the inability to properly and smoothly convert phonological knowledge into verbal-motor commands” (Rosenbek, 1999) - slordige articul., fonetische alteraties, articul. groping, monotoon, staccato, gescandeerd, islands of fluent speech - causatief letsel: gyrus precentralis taaldominante insula (Dronkers, 1996)  opvallende overeenkomsten met atactische dysarthrie (vroege terminologie: ataxic aphasia & cortical dysarthria)

37. 3.1. Cerebellum & taal: articulatie & fonatie Mariën P, Pickut B, Engelborghs S, Martin J-J, De Deyn PP. Phonological agraphia following a focal anterior insulo-opercular infarction. Neuropsychologia 2001; 39: 845-855. Case Report 1 83 jarige rechtshandige vrouw Dag van opname: * progressieve spraakstoornissen met evolutie tot mutisme * begrip, geschreven taal, orale praxis: normaal * KNO: verbaal mutisme Klinische evolutie: * transiënte fonologische agrafie * blijvende spreekapraxie AZM-VUB

38. Case Report 1: MRI * anterieur insulo-operculair letsel * sulcus circularis insulae, gyri breves insulae, gyrus frontalis inferior & gyrus precentralis AZM-VUB

39. Case Report 1: Tc-99m-ECD SPECT * hypoperfusie L gyrus frontalis inferior & gyrus precentralis * hypoperfusie R CB hemisfeer (crossed cerebellar diaschisis) AZM-VUB

40. 3.1. Cerebellum & taal: articulatie & fonatie Mariën P, Verhoeven J, Engelborghs S, De Deyn PP. A role for the cerebellum in motor speech planning? Indications from a case with Foreign Accent Syndrome. Stroke (submitted). Case Report 2 53 jarige rechtshandige vrouw (moedertaal Nederlands) Dag van opname: * verbaal mutisme (anarthrie), geen afasie of orale apraxie * KNO: hemiparese & centrale VII rechts * TEE: patent foramen ovale (niet chirurgische sluiting) Klinische evolutie: * geïsoleerd buitenlanderaccent (Duits/Frans) * lichte residuele spreekapraxie (na 3 jaar opvolging) A.Z.M.-V.U.B.

41. Case Report 2: MRI * frontalis inferior, precentralis, postcentralis, anterieure insula, supramarginalis AZM-VUB

42. Case Report 2: Tc-99m-ECD SPECT Letsel Fase: * hypoperfusie L motorische cortex en deel pariëtale cortex * secundaire relatieve hypoperfusie L thalamus en striatum * crossed cerebellar diaschisis R AZM-VUB-UA

43. Case Report 2: Tc-99m-ECD SPECT Late Fase: * hypoperfusie L motorische cortex en pariëtale cortex * secundaire relatieve hypoperfusie L thalamus en striatum * crossed cerebellar diaschisis R duidelijk verbeterd AZM-VUB-UA

44. 3.1. Cerebellum & taal: articulatie & fonatie Besluit: Parallellisme klinische evolutie (remissie foreign accent) en SPECT bevindingen (reperfusie R cerebellum) sterk indicatief voor een rol van het R cerebellum in: * de pathofysiologie van de spreekapraxie * de cognitieve planning en programmatie van motorische spraakprocessen AZM-VUB

45. 3.2. Cerebellum & taal: taalprocessing 1 Verbale Vlotheid en Woordvinding 1988: verbale associatietaken activeren het R CB en de prefrontale taalgebieden (Peterson et al.) 1989: simultane activatie van deze gebieden reflecteert een verhoogde transmissie van signalen tussen beide centra (Leiner et al.) 1992: semantische WV stoornissen bij een patiënt met R CB letsel (Fiez et al.) 1995: CB letsels verstoren zowel de fonologische als semantische verbale vlotheid (Leggio et al.) AZM-VUB

46. 3.2. Cerebellum & taal: taalprocessing 2 Stoornissen van grammaticale produktie 1994: - transiënt expr. agrammatisme na een R CB letsel - parallellisme met SPECT bevindingen - linguistische adaptatie aan een deficiet (timing disorder) buiten het mentale linguistische systeem (Silveri et al.) Mariën et al., 1996; Zettin et al., 1997, Riva, 1998; Gasparini et al.,1999; Fabbro et al., 2000; Mariën et al., 2000; Riva & Giorgi, 2000 AZM-VUB

47. 3.2. Cerebellum & taal: taalprocessing Mariën et al. Cerebellar induced aphasia: case report of cerebellar induced prefrontal aphasic language phenomena supported by SPECT. J Neurol Sci 1996; 144:34-43. 3 Cerebellair geïnduceerde afasie 1996 - expr. & receptief agrammatisme na R CB letsel - dynamische afasie (TMA) - R CB letsels kunnen tot afasie leiden - R CB letsels verstoren de op afstand gelegen supratentoriële taalcentra door een reductie van input via cerebellocorticale verbindingen (Mariën et al. (1996; 2000; 2001), Riva (1998), Gasparini et al. (1999), Fabbro et al. (2000), Riva & Giorgi (2000); …) AZM-VUB-UA

48. 3.2. Cerebellum & taal: taalprocessing 4 Dyslexie 1994: Nicolson & Fawcett: soft neurological signs (evenwicht, fijne motoriek, automatisatie) 1995: Nicolson et al: gestoorde temporele processing 1999: Nicolson et al: R cerebellair hypometabolisme bij uitvoeren en aanleren sekwentiële handbewegingen 2002: Rae et al, Finch et al: ontbreken L/R asymmetrie van de grijze stof van het cerebellum  disfunctie van het cerebello-corticale circuit AZM-VUB

49. fMRI Dyslexie versus Controle

50. Het gelateraliseerde linguïstische cerebellum A.Z.M.-V.U.B.