Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs

1. Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs Dominique Larrey Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation Hôpital Saint Eloi – CHU Montpellier INSERM 632 France Dom-larreychu-montpellier.fr

2. Antalgiques Paracétamol Codéine Dextropropoxyphène Tramadol Buprénorphine AINS Aspirine Arylalcanoïques Oxicams Fénémates Sulindac Nimésulide Anti-COX 2 Médicaments utilisés en rhumatologie • Immunosuppresseurs • Corticostéroïdes et dérivés • Thiopurines (Azathioprine) • Méthotrexate • Antagonistes du TNFα • Léflunomide • Anti-calcineurines • Mycofénolate mofétil Autres Sels d’or Hydroxychloroquine Diacéréine Piasclédine Chondroïtine Phytothérapie

3. Le succès, c’est d’aller d’échec en échec sans perdre son enthousiasme!Winston Churchill

4. Actualité sur l’hépatotoxicité des médicaments utilisés en rhumatologie Epidémiologie Mécanismes Diagnostic Expression clinique

5. Consommation des médicaments en rhumatologie Antalgiques: consommation très fréquente - Paracétamol surtout AINS : 3% des adultes en France Immunosuppresseurs : relativement peu Phytothérapie: consommation très fréquente Larrey Gastroenterol Clin Biol 2010

6. Etude prospective dans la Nièvre 1997-2000 (81 000 habs) • - incidence : 14 / 100 000 • - soit environ 8000 cas / an en France • - Comme HVB et HCV en Europe • Sgro Hepatology 2002 Hépatotoxicité des médicamentsdans une population générale

7. Identification de l’hépatotoxicité médicamenteuseX 16 celle notifications spontanées

8. Hépatites graves médicamenteuses Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%) Hépatites graves : 181 (5,5%) - causes non médicamenteuses : 39,8% - Hépatites autoimmunes : 9,9% - Hépatites B : 9,4% - Autres virus : 5,0% - Champignons : 4,4% - causes vasculaires : 4,4% - Autres causes : 4,4% - Expositions médicaments : 57,5% - Cause inconnue : 2,8%

9. Hépatites graves médicamenteuses • Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients • Expositions médicaments : 104/181 (57,5%) • - Intoxication volontaire : 32 (18,2%) • - paracétamol : 31 cas • - autres médicaments : 1 cas • - Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas • - paracétamol : 24 cas (48%) • - AINS 12 cas (24%) • Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %

10. Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité des médicaments Hépatocyte Cholangiocyte Cellule Endothéliale Cellule Ito Foie • cholangite aiguë et chronique • cholangite sclérosante • hépatite aiguë • cholestase • hépatite chronique • cirrhose • stéatose • phospholipidose • stéatohépatite • hépatite granulomateuse • maladie veino-occlusive • dilatation sinusoidale • péliose • syndrome Budd Chiari • fibrose périsinusoidal

11. Médicaments utilisés en rhumatologie Antalgiques AINS Immunosuppresseurs Plants médicinales

12. Paracétamol intoxication > 10 gr +++ Paracétamol mésusage ++ - facteurs prédisposants - alcoolisme chronique, dénutrition - prise supra-normale > 4 gr - non fractionnement des doses (6-8 hr) Dextropropoxyphène + Codéine non Tramadol non Médicaments utilisés en rhumatologieAntalgiques

13. Oxicams Méloxicam Piroxicam Ténoxicam Fénémates Acide méfénamique Acide niflumique Coxibs Lumiracoxib celecoxib Autres Sulindac Nimésulide Aspirine Arylcarboxyliques Acénoclofénac Acide tiaprofénique Alminoprofène Diclofénac Etodolac Flurbiprofène Ibuprofène Kétoprofène Nabumétone Naproxène Hépatotoxicité des AINS

14. Sulindac +++ Lumiracoxib +++ Diclofénac +++ Nimésulide +++ Piroxicam ++ Aspirine ++ Ibuprofène + Kétoprofène + Aspirine + Acide méfénamique + Acide niflumique + Hépatotoxicité des AINS

15. Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteuse Exemple de l’AINS lumiracoxib Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez 2,5% des patients retrait du marché Etudes génétiques Hépatotoxicité prédictible par présence HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99% Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711

16. Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteuse Exemple de l’AINS lumiracoxib HLADQA1*0102 : sensibilité ALT > 3N 73,6% ALT > 5N 84,1% ALT > 8N 91,2% ALT> 20N 100% Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711

17. Hépatite cholestatique ++++ • Hépatite mixte ++ • Hépatite cytolytique + • Hépatite fulminante très rare • Délai variable parfois tardif: > 6 mois • Manifestations allergiques possibles Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®)Atteintes aigues

18. Dilatation • sinusoïdale Maladie veino-occlusive Péliose Hépatotoxicité des thiopurinesAzathioprine (Imurel®) ? Hyperplasie nodulaire régénérative

19. Quand y penser ? • - Anomalies modérées des enzymes hépatiques • Souvent cholestase anicterique(GGT, Ph. Alc;) • - Signes d’hypertension portale: • - Biologiques : thrombopénie (relative) • - Echographiques • - Cliniques Hépatotoxicité de l’azathioprineHyperplasie nodulaire régénérative

20. Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α Infliximab (Remicade®) : très rare Adalimumab (Humira®) : pas documenté

21. Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α Infliximab ALT 1 - 3N asymptomatique : 37- 42% EvaluationFDA 2003: - 31 cas d’hépatite aiguë - Délai 2 semaines - 1 an - Rares hépatites fulminantes - facteurs confondants - Signes auto-immunité ( anti-noyau) Absence d’hépatotoxicité croisée

23. Les médecins ignorent souvent la consommation de plantes médicinales par leurs patients • 31% des patients atteints de maladies chroniques du foie utilisent des herbes medicinales Larrey et al 2007

24. Hépatotoxicité des plantes médicinalesà viser anti-inflammatoires et antalgiques • Herbalife® • Fortodol® • Isoflavones de soja « Inneov® Anti-âge fermeté » • Plante chinoise « Tusanqi » • Champignon Lingzhi • Jus de Noni

25. Hépatotoxicité d’Herbalife® • Produit vendu par Internet • Indications: amaigrissement, « bien-être intérieur » • Plus de 40 cas d’hépatite aigues répertoriées en Europe et Moyen-Orient • - Composition très complexe qui varie selon les pays • - Mécanisme inconnu

26. Hépatotoxicité de « Tusanqi » • Préparation traditionelle chinoise antalgique • Plus de 50 cas de maladie véno-occlusive • Toxicité liée à confusion entre Gynora segetum et Sedum aizoon • Gynora segetum contient des alcaloïdes de la pyrrolizidine toxiques • Adduits métabolites toxiques-protéines détectables dans le sang • diagnostic de certitude Lin G J Hepatol 2011 sous presse

27. Fortodol® Information patient • Fortodol extrait de Curcuma longa (Turmeric) • Antalgique doux (articulation, muscle, céphalées) - Utilisés chez les sportifs

28. Hôpital Saint-Eloi - Montpellier

30. ANALYSE DU FORTODOL® • Approx. 40-64 mg nimesulide/capsule • Contamination délibérée par du nimesulide (AINS)

31. Messages • Paracétamol le plus dangereux des médicaments utilisé en rhumatologie (règles de prescription) • AINS: tous faiblement hépatotoxiciques dans les 6 premiers mois de traitement • Attention à l’usage prolongée de l’azatioprine (HNR) • Anti-TNF: finalement rare événement: Bilan pré TTT • - Attention à la consommation occulte de plantes médicinales parfois toxiques

32. Interaction avec d’autres traitements ?