Immunité anti-infectieuse et mécanismes d ’ échappement

1. Immunité anti-infectieuse et mécanismes d’échappement Immunopathologie 2011 Professeur D. Wachsmann Laboratoire Physiopathologie des Arthrites

2. IMMUNITÉ INNÉE IMMUNITÉ ADAPTATIVE SPÉCIFIQUE TARDIVE IMMÉDIATE Présentation Antigène : CD un lymphocyte est programmé pour répondre à un antigène (LTCD4) Constitutive Induite • Barrière cutanéomuqueuse • Interactions PAMPs/PRRs • Phagocytose, macrophages, CD • Cellules NK • Polynucléaires neutrophiles • éosinophiles, basophiles • Mastocytes • LT effecteurs (CD4, CD8) • Anticorps • LT régulateurs • Réponse inflammatoire • NKT • LT g/d Mémoire CD: cellules dendritiques

3. IMMUNITE INNEE : PHAGOCYTOSE (Cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, mastocytes..) Avec opsonisation Sans opsonisation CRP RFcIgG Scavengers : glycérides diacylés microbiens C3b CR1 Récepteurs (sucres) reconnus par des lectines bactériennes C3bi CR3 CR4 Macrophage C1qR Lectines: récepteurs du mannose Collectines: MBP C1q

4. Échapper à la phagocytose!

5. Echappement du phagosome Listeria monocytogenes • Invasion macrophages (passif) et autres cellules : épithéliales, • fibroblastes, endothéliales, entérocytes, hépatocytes • (mécanisme actif : internalines) • Cluster de 6 gènes : • gène hly: listériolysine (LLO) • gènes plcA et plcB : phospholipases de type C • (PI-PLC, PC-PLC) • Échappement de la vacuole initiale d’internalisation • (phagosome) ainsi que des vacuoles secondaires (passage • de cellule à cellule) : formation de pores et accés • à la membrane des PLC. Passage dans le cytosol et • multiplication • Expression LLO dans Bacillus subtilis : passage dans • le cytosol ! mais présentation par le CMH I

6. INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME Capture de vésicules riches en sphingolipides issues du Golgi. Phagosome=vésicule issu d’un compartiment biosynthétique, pas de fusion avec les lysosomes 2003

7. INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME Mycobacterium tuberculosis 2,5 106/an Cellules cibles: macrophages alvéolaires (RFc, mannose, scavenger) Site de fixation (cholesterol) Macrophage Survie dans les phagosomes ? TACO:Tryptophan-aspartate containing coat protein • L’interaction mycobactéries-macrophages nécessite • la présence de cholestérol (rafts lipidiques). • Pendant la phagocytose, Taco liée à la membrane par le • cholestérol est recrutée autour du phagosome • les mycobactéries par un mécanisme actif inhibent la • libération de TACO • Dissémination extra-pulmonaire (foie, rate) par HBHA

8. Inactiver le complément!! Inhibition de l’immunité humorale : CD59 bloque le complexe d’attaque de la membrane C4bP fixe le C4b qui est lysé par le facteur I Facteur H fixe le C3b et déplace C2b ou Bb : lyse du C3b par I

9. Inhiber la Réponse inflammatoire! Les PAMPs « pathogens associated molecular patterns » • Présents sur les microorganismes pathogènes et non pathogènes • Certains sont largement répandus (flagelline) d’autres plus rares: protéine F du RSV • Invariants sur les microorganismes d’une certaine classe • Produits par des voies propres aux microorganismes (non soi) • Rôle essentiel dans la physiopathologie de ces microorganismes VIRUS Acides nucléiques Modifications propres aux virus Localisations particulières BACTERIES Composants de paroi: LPS, peptidoglycanne, acides lipotéichoïques, Lipoprotéines CHAMPIGNONS β-glucannes DETECTION : RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE En réalité si la liste complète des PAMPs n’est pas connue, cette liste est probablement relativement courte

10. AUTRES MODES DE RECONNAISSANCE -Modifications des protéines de l’hôte par des enzymes microbiennes: protéases fungiques qui induisent la production de ligands de TLRs -Production de signaux « danger »: acide urique, HSP70, HMGB1 (highmobility group box 1), tenascine -Diminution de l’expression des molécules du CMH (virus)

11. Les PRRs: TLRs

12. Inhiber la reconnaissance par les TLR! flagelline CpG DNA lipoprotéines lipide A TLR5 TLR9 TLR2 TLR4 Modification chaînes acides gras Inhibition interaction Changements aa terminaux Coxiellaburnetii(LPS non stimulant, flagelline-) pas de stimulation de TLR2 et TLR4 -Ag O masque lipoprotéines (pas de stimulation de TLR2) -Survie dans les lysosomes : pas de libération d’ADN, pas d’activation d’autres TLRs : TLR9 TLR4 : Lipide A hexaacétylés avec chaînes d’acides gras de 12 à 16 carbones H. pylori(tétraacétylés) 16-18 C Porphyromonasgengivalis (pentaacétylés) >20 C E. Coli : 88-LQRIRELTVQASTG H.pylori : 88-LDTVKVKATQAAQD En rouge les aa impliqués dans l’interaction avec TLR5

13. Bloquer les voies de signalisation! Inhibition de la synthèse de cytokines YopJ : Yersinia Acétyl transférase : Acétylation sérine et thréonine -Bloque l’activation d’IKK et MKKs -Bloque l’ubiquitination de TRAF6

14. TLRs impliqués dans la reconnaissance de constituants viraux Bowie et al. Nature review immunology 2008

15. Bloquer les voies de signalisation! Inhibition de la synthèse d’interférons La protéine A46R du virus de la vaccine séquestre les protéinesadaptatrices: MyD88, MAL, TRAM, TRIF La protéine NS5A du virus de l’hépatite C séquestrespécifiquement MyD88 La protéase NS3-4A du virus de l’hépatite C clive TRIF. La proteine p30 du virus HTLV1 réduitl’expression de TLR4 La protéine A52R du virus de la vaccine inhibe IRAK2 d’où le blocage de la voie NF-κB. HCV: virus de l’hépatite C VACV: virus de la vaccine Bowie et al. Nature review immunology 2008

16. Bloquer l’action des cytokines!

17. Cellule NK Cytomégalovirus Récepteur activateur Cellule cible Cellule NK + - _ Code pour des homologues du CMH I inhibe la lyse NK CMHI Récepteur inhibiteur Cellule cible infectée + Lyse IFN-a, b IL-15 - • Apoptose cellules infectées • Production d’IFN-g Missing self

18. L’apoptose d’une cellule inhibe la replication virale!!!

19. LTH9, LTH22 antigène Cytokines + costimulation LTH mémoire LTH17 CpAg LT CD4 LTH2 LTH1 NK antigène LB LTH2 Pré-CTL macrophage Cytokines + costimulation (CD40-CD40l) Anticorps lyse LB mémoire plasmocyte CTL mémoire CTL

20. L’immunité spécifique LB apoptose cellule infectée Th1: IFN-g IgG2 Th2: IL-4 IgE (parasites) (IL-6, TGF-b, IL-23 ROR gt) (IL-12 T-bet) Th17 LT CD4 Th1 LT CD8 IL-17 IL-22 IFN-g neutrophiles IL-4 IL-5 IL-13 Macrophages Th2 (IL-4, TSLP GATA3) Chemokines, G et GM-CSF, défensines Cellules non hématopoiètiques: Fibroblastes, Cellules Épithéliales, Kératinocytes Bactéries intracellulaires Protozoaires, virus Mastocytes Basophiles Eosinophiles Helminthes

21. Inhiber la présentation de l’antigène! (Bactéries)antigène INHIBITION DE L’ENDOCYTOSE pyroptose INHIBITION DE LA PRÉSENTATION

22. Inhiber la présentation de l’antigène! (virus)ntigène

23. Modifications mineures tous les 2 à 3ans (mutations): anticorps qui ne sont plus parfaitement protecteurs Antigenic drift Modifications majeures par recombinaison avec des gènes viraux issus d’un réservoir animal: immunité acquise précédemment n’est plus protectrice Virus humain Virus porcin Antigenic shift

24. Réarrangement programmée du DNA: présence de gènes variants • Neisseria gonorrhoeae: • piline • Salmonella typhi murium: • flagelline Y Y Y Ac anti-piline ou anti-flagelline produits au cours de la 1° infection Y Y 2° infection parS. typhi murium ou N. gonorrhoeae dont les gènes codant pour la flagelline ou la piline ont varié: ac préexistants inefficaces. piline flagelline

25. Exemples de polymorphismes dans les TLRs ARG753GLN : AUG. SUSCEPTIBILITÉ TUBERCULOSE DIMINUTION RÉPONSE GRAM + ARG677TRP: AUG. RISQUE LÈPRE LÈPROMATEUSE Infections tractus urinaire, asthme, RA Pandney et Agraval 2006 Mahotra et al. 2005 Arrbour et al. 2000 Mockenhaupt et al. 2006 ASP299GLY/ : DIMINUTION RÉPONSE AU LPS THR399IIE : PRÉDISPOSITION À LA MALARIA Asthme, atherosclérose, RA, inflammations digestives Arg39 3STOP: AUG. SUSCEPTIBILITÉ MALADIE DU LÉGIONNAIRE TLR2 Hawn et al. 2003 TLR5 ILE 602Ser Lèpre TLR4 MAL TLR1 S180L : EFFET PROTECTEUR CONTRE LA MALARIA, TUBERCULOSE, BACTÉRIÉMIES C558T : AUGMENTE LA SUSCEPTIBILITÉ À LA TUBERCULOSE IRAK4 • DÉFICIENCE : -AUG. SUSCEPTIBILITÉ BACTÉRIES PYOGÈNES • -RÉSISTANCE AUX INFECTIONS FUNGIQUES, • VIRALES ET PARASITAIRES Hawn et al. 2003 Khor et al. 2007 NEMO DAY 2004 PICARD ET AL. 2003 C417R : AUG INFECTIONS PYOGÈNES TLR9 Ku et al. 2005 T-1486C Malaria

26. LT LL LT LL IL-4 IL-5 IL-10 IL-2 INF-g TNF-b Lèpre tuberculoïde Lèpre lépromateuse Pas de mycobactéries vivantes Présence de granulomes Réponse Th1 normale Nbreuses mycobactéries vivantes Absence de réaction inflammatoire

27. Superantigènes: molécules se liant à des molécules de classe II du CMH et à des séquences peptidiques de certaines familles Vβ de TCR (1 à 10% de LT expriment ces séquences) Activation polyclonale des LT et des macrophages avec production massive de cytokines: IL-2, TNF-α, IFN-γ: nausées, diarrhées, œdème cérébral, pulmonaire, insuffisance rénale…. Toxi-infections alimentaires: TSST-1 des staphylocoques

28. Lipide A - - Synthèse de cytokines pro-inflammatoires: TNF-a, IL-1, IL-6 IL-12, IL-18 par les cellules endothéliales, LT, monocytes, /macrophages, cellules dendritiques, cellules musculaires lisses…... CHOC SEPTIQUE hypotension, coagulation intravasculaire disséminée...