Dr Didier LEPELLETIER Unité de gestion du risque infectieux et prévention des infections associées aux soins Service de

1. Pseudomonas aeruginosa Transmission croisée ou pression de sélection ? Dr Didier LEPELLETIER Unité de gestion du risque infectieux et prévention des infections associées aux soins Service de Bactériologie - Hygiène Paris, 9 février 2010

2. Émergence de la résistance • Phénomène ancien : • spectre de l’impasse thérapeutique • alerte récente • Exposition massive des populations humaines et animales aux ATB • Globalisation et tourisme • Maîtriser ou limiter la résistance • Pression de sélection des antibiotiques (émergence de la résistance) • Pression de colonisation (diffusion de la résistance) Levy. Clin Infect Dis 2005 ASM report 2009 Guillemot. Clin Microbiol Infect 2001 Drobny. Emerg Infect Dis 2009 Bonnedahl. PLoS One 2009 Nordmann. RICAI 2009 • Andremont. Clin Microbiol Infect 2001 • Sullivan. Lancet Infect Dis 2001 • Edlund. J Antimicrob Chemother 2000

3. Pression de sélection des antibiotiques et émergence de Pseudomonas aeruginosaApproches écologiquesApproches pharmaco-épidémiologiquesApproches comparatives et mathématiques

4. Respectivement 23% et 25% des patients de réanimation et des patients hospitalisés en dehors des réanimations avaient reçu un traitement antibiotique dans les 3 mois précédent leur hospitalisation (7 et 5 DDJ/100 jours-habitant). Cette exposition aux antibiotiques passait à 180 DDJ/100 jours-patients pendant l’hospitalisation en réanimation et à 67 DDJ/100 jours-patients dans les autres services. L’association amoxicilline-acide clavulanique et les fluoroquinolones représentaient respectivement 53% et 11% de la consommation totale Filius et al. Antimicrob Agents Chemother 2005

5. A, Sensibilité des entérobactéries aux céphalosporines de 3è génération et exposition en dose définie journalière B, Sensibilité des entérobactéries aux fluoroquinolones et exposition en DDD. C, Sensibilité des entérobactéries à l’association amoxicilline-sulbactam et exposition en DDD. D, Sensibilité de P. aeruginosa à l’imipénème (ligne continue) et exposition en DDD (ligne en pointillé). Harbarth et al. Clin Infect Dis 2001

6. Probabilité cumulée de résistance bactérienne à 75 jours aux (A) fluoroquinolones, (B) aux céphalosporines de 3ème génération, (C) à l’association ampicilline-sulbactam et (D) à l’imipénème rapportée à l’exposition à ces mêmes antibiotiques. Harbarth et al. Clin Infect Dis 2001

8. Lepelletier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006

9. Courbes de survie par méthode de Kaplan-Meier. Analyse de la colonisation digestive par P. aeruginosa chez les patients exposés ou non à l’association amoxicilline-acide clavulanique pendant leur hospitalisation (ATBH) (1=événement; 0=non événement). Courbes de survie par méthode de Kaplan-Meier. Analyse de la colonisation digestive par P. aeruginosa chez les patients hospitalisés ou non en réanimation chirurgicale (REAC) (1=événement; 0=non événement). Lepelletier et al. Antibiotiques 2008

10. Douche enquête comparative 38 patients colonisés avec une souche IRPA 738 patients sans PA 112 patients avec ISPA Lepelletier et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010

12. Analyse de la pression de sélection par approche comparative cas-témoins • University of Maryland Medical system • Hôpital de 609 lits • Analyse des données du laboratoire 1998-2000 • Liste des patients > 48h avec isolement de P. aeruginosa (souches cliniques) • Deux modèles d’analyse multivariée (régression logistique binaire) • Avantage de ce « design » • Ne pas comparer IRPA aux ISPA • Durée d’exposition aux ATB 120 patients porteurs de P. aeruginosa résistant à l’imipénème (IRPA) 770 témoins non porteurs de P.aeruginosa 662 patients porteurs de P. aeruginosa sensible à l’imipénème (ISPA) 746 témoins non porteurs de P.aeruginosa • Harris et al. Clin Infect Dis 2002

13. Analyse de la pression de sélection par approche comparative cas-témoins • Hospital São Lucas (Brésil) • Hôpital de 609 lits • Analyse des données du laboratoire 2002-2003 • Inclusion prospective de patients > 48h avec isolement de P. aeruginosa (souches cliniques) • Analyse multivariée (régression logistique binaire) 93 patients porteurs de P. aeruginosa résistant à l’imipénème (IRPA) 65 témoins porteurs de P. aeruginosa sensible à l’imipénème (ISPA) 93 témoins non porteurs de P. aeruginosa • Zavascki et al. J Hosp Infect 2005

14. Analyse de la pression de sélection par approche comparative cas-témoins Firtado et al. J Crit Care 2009

15. Pression de colonisation et diffusion de Pseudomonas aeruginosa

16. Utilité du croisement des données de la résistance bactérienne et de la consommation des antibiotiques Monnet et al. Infect Control Hosp Epidemiol1998

17. Rahal et al. Clin Infect Dis 2002

18. Rôle de l’environnement Trautmann et al. Am J Infect Control 2005

19. Rôle de l’environnement En période non épidémique Patients 123 patients dans deux USI. 63 prélèvements positifs à P. aeruginosa (46 dépistages chez 16 patients et 17 prélèvements à visée diagnostique chez 7 patients). 17 clones dont 16 sporadiques et 1 micro-épidémique (2 patients). Environnement 203/448 prélèvements positifs à P. aeruginosa au niveau des siphons et robinets 82/203 pulsotypes (37 MICU, 33 SICU et 12 communs) Relation patients / environnement 1 clone (1 patient / 7 prélèv. environ.) 1 clone (2 patients / 8 prélèv. environ.) Une seule relation temporelle environnement / colonisation en période non épidémique Cholley et al. Intensive Care Med 2008

20. Rôle de l’environnement Rogues et al. J Hosp Infect 2007

21. Rôle de l’environnement En période épidémique

22. Rôle de la transmission croisée 1370 prélèvements chez 73 patients dont 23 (32%) colonisés/infectés à P. aeruginosa Bergmans et al. Thorax 1998

23. Rôle de la transmission croisée Peña et al. Antimicrobiol Agents Chemother 2007

24. Rôle de la transmission croisée Peña et al. Antimicrobiol Agents Chemother 2007

25. Rôle de la transmission croisée Lepelletier et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2010

26. Discussion • P. aeruginosa • Nombreuses résistances naturelles • Bactérie de la flore sous dominante • Détection dans la flore intestinale facilitée par les antibiothérapies • Disparition de l’effet de barrière « sélection » • Visible dans les services à forte pression antibiotique (réanimation)

27. Discussion • Nombreuses études montrent donc une association causale entre l’exposition aux ATB et résistance chez P. aeruginosa • Exposition au carbapénèmes et résistance à l’imipénème chez P. aeruginosa • Rôle des autres antibiothérapies • Fluoroquinolones • Céphalosporines de 3eG • Glycopeptides

28. DiscussionArguments en faveur d’une acquisition de la résistance sous antibiothérapie • Interprétation de la relation causale dépend étroitement de la méthodologie utilisée • Enquêtes d’observation comparative • Choix des témoins • Durée d’exposition aux antibiotiques • Du type de souches analysées, issues • de prélèvements à visée cliniques • de la flore digestive Harris et al. Clin Infect Dis 2001

29. Discussion Arguments en faveur d’une acquisition par diffusion sporadique ou épidémique • Intérêt • Des études écologiques • Appréciation de la relation colonisation-infection par des souches isogéniques à développer • Des analyses moléculaires complémentaires • Appréciation du rôle respectif de la pression de sélection et de la pression de colonisation • Rôle de l’environnement dans la diffusion de P. aeruginosa

30. Conclusion • Ces démarches • Permettent la mise en œuvre de stratégies de bon usage des ATB et de prévention de la diffusion tenant compte • De l’épidémiologie locale • Des schémas de prescription antibiotiques • Des modes de diffusion • Nécessitent une collaboration multidisciplinaire au cours des activités hospitalières et de recherche scientifique • Epidémiologistes / hygiénistes • Cliniciens / infectiologues • Microbiologistes