PROTINÁDOROVÁ IMUNITA

PROTINÁDOROVÁ IMUNITA

Úvod • Vliv infekce na nádorové bujení • Nádorové antigeny • Mechanismy protinádorové imunity • Mechanismy odolnosti nádorů • Terapie nádorů

ÚVOD • Třetí nejčastější příčina smrti • Příčina: • Vyšší věk • Změněné potravní zvyklosti • Expozice fyzikálním a chemickým faktorům • Důsledek – toxický účinek na DNA člověka • Mutace DNA • Poškození enzymů, které zpracovávají informace z DNA

Poškození DNA • Exogenní faktory • Ionizující záření • UV světlo • Chemické sloučeniny: cigaretový kouř, potraviny, pracovní prostředí • Infekce • Endogenní faktory • Vrozené genetické poruchy • Kyslíkové radikály

Důsledek poškození DNA – zlomy, inzerce, delece, mutace…mění smysl kodónů • Opravné machanismy DNA – žádný není universální…vznik geneticky podmíněných nádorů • Charakteristika nádorové buňky • Ztráta schopnosti apoptózy • Schopnost nekonečného dělení • Schopnost invadovat

V genomu normální buňky – protoonkogeny • Bílkoviny pro přenos signálů z povrchu buňky do jádra a cytoplazmy – ragulace růstu a diferenciace buňky • Mohou se změnit na - abnormální onkogeny • Jejich produkty se podílejí na maligní transformaci buňky

Přeměna protoonkogenů na onkogeny = první nutná podmínka pro maligní transformaci buňky • Inzerce retrovirů • Mutace protoonkogenů • Amplifikace protoonkogenů • Translokace protoonkogenů

Druhá podmínka pro maligní transformacibuňky – porucha v tumorsuprimujících genech = antionkogeny • Jsou blokovány, inaktivovány, dysfunkční • Příklad: gen pro protein p53 – stimuluje apoptózu buněk s příliš poškozeným genomem; jeho funkci negativně ovlivňuje EBV

VLIV INFEKCE NA NÁDOROVÉ BUJENÍ • Druhá nejčastější příčina (po kouření), 15% všech případů • Působení infekce • Přímá maligní transformace buňky • Chronická zánětlivá reakce • kyslíkové radikály • Proliferační aktivita buněk – nedostatek času na opravu DNA • Imunosupresivní účinky • Jednoznačný průkaz…infekce => maligní transformace je obtížný

VIROVÉ INFEKCE • EBV : lymfomy, Hodgkinova choroba, nasoferynfeální karcinom, Burkittův lymfom • HHV-8 : Kaposhiho sarkom, B-NHL • Papilomaviry : karcinom děložního čípku, účast genů E6 a E7…rozklad p53 • Virus hepatitidy B : hepatocelulární karcinom • Retroviry • HTLV-1 (Human Thymus-derived-cell Leukemia Virus) :T-leukemie • HIV-1

BAKTERIÁLNÍ INFEKCE • Helicobacter pylori : chronická gastritida – zánětlivá reakce – aktivita NEU – poškození genomu epitelových buněk žaludku - adenokarcinom

NÁDOROVÉ ANTIGENY • Předpoklad pro rozpoznání nádorové buňky imunitním systémem • Dvě kategorie nádorových Ag • Ag specifické pro nádory (Tumor Specific Ag, TSA) • Ag asociované s nádory (Tumor Associated Ag, TAA)

Ag specifické pro nádory (TSA) • Na membránách normálních buněk se nevyskytují, mohou vznikat abnormálním štěpením normálních proteinů • Komplex HLA+abnormální fragment proteinubuňky • Nádory vyvolané chemikáliemi • Filadelfský chromosom- translokace 9.-22. chr…protein Bcr-Abl • Komplex HLA+fragment onkogenního viru • Abnormální glykoproteiny – sializace • TCR, BCR

Ag asociované s nádory (TAA) • Vyskytují se i na normálních buňkách – různá síla exprese, různé časové období • Diagnostické znaky – markery • Onkofetální Ag – normálně na embryonálních buňkách, abnormálně na nádorech GIT • α- fetoprotein (AFP) : karcinom jater • Karcinoembryonální Ag (CEA) : karcinom tlustého střeva • Melanomové Ag : MAGE-1, Melan-A • Ag HER2/neu : receptor pro růstový hormon na epiteliích • EPCAM : na metastázách • Ag leukemických buněk : CALLA (Common Acute Lymfoblastoid Leukemia Ag) = CD10, pre-B-ly

MECHANISMY PROTINÁDOROVÉ IMUNITY • Imunitní reakce – poslední bariéra • Genetická porucha – opravné mechanismy • Vyšší věk – akumulace genetických chyb • Maligní buňka odvozena od normální – nastavena imunologická toleranace • Imunitní dozor – hypotéza: nádory vznikají z malého počtu buněk, které unikly imunitnímu dozoru a nebyly odstraněny T-ly (tzn. Ag specifickou imunitní raekcí) • NESPRÁVNÁ: lidé s poruchou funkce T-ly jsou stejně často postiženi nádorem, jako lidé bez poruchy T-ly

Současná představa: za únik nádoru z imunitního dozoru je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na dendritických buňkách T-lymfocytům (tzn. Ag nespecifickouimunitní reakcí) • K účinné prezentaci Ag je třeba, aby DC byla aktivována • Nádorová tkáň – hypoxie – nekróza – zánět - aktivace • Abnormální Ag rozpoznávány jako „nebezpečné vzory“ – zánět –aktivace • Cooley : těžká bakteriální infekce vedla k remisi nádorového onemocnění • (devitalizace)

Další složky nespecifické imunitní odpovědi • NK buňky : cytolýza po převládnutí aktivačních signálů • Chybění molekul HLA I.tř. • Interferonový systém : antiproliferativní, cytotoxický vliv na nádorové buňky • INFγ – vyzrávání DC

MECANISMY ODOLNOSTI NÁDORŮ VŮČI IMUNITNÍMU SYSTÉMU • Často analogické jako únikové mechanismy mikroorganismů • Ztráta nádorových Ag • Nízká exprese nádorových Ag • Zamaskování nádorových Ag • Nádorové buňky nejsou profesionální APC – nemají CD80, CD86 – navozují útlum Tc, Th1 • Protinádorové Ab podporují růst nádoru • Produkce faktorů, které inaktivují T-ly a DC • Nádorové buňky expromují FasL – indukce apoptózy protinádorových T-ly

TERAPIE NÁDORŮ • Základ: chirurgické odstranění, chemoterapie, radioterapie • Imunoterapie • Indukce protinádorové imunity • Cílené směřování léčiva • Odstranění minimální reziduální choroby

Imunoterapie pomocí protilátek – Ab slouží jako nosič léčiva, nebo se využívá jejich fyziologických funkcí (opsonizace, indukce ADCC, aktivace komplementu) • Monoklonální Ab proti nádorovým Ag : monoAb proti nádorovému Ag+toxin…do místa nádoru; komplikace-poškozovány zdravé buňky; Hercepin, Rituximab(anti-CD20) • Bispecifické Ab -dvě vazebná místa: proti nádorovému Ag + proti CD2, CD3, CD16 • Čištění buněk KD pro autologní transplantaci

Imunoterapie založená na buněčných mechanismech – slouží k aktivaci buněk imunitního systému • Nespecifická stimulace zánětu – mykobakteriální vakcina • Stimulace buněk LAK a TIL • LAK(Lymfokine Activated Killers): stimulace T-ly a NK působením IL-12, někdy potlačí růst nádoru • TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)- ly z nádoru + cytokiny, účinější než LAK

Zlepšení Ag prezentující funkce nádorových buněk – in vitro úprava genomu tak, aby exprimovaly kostimulační molekuly + cytostatika…návrat pacientovi • Nádorové vakciny – stimulace Tc nebo Th1 působením TAA…autoimunita • Imunoterapie dendritickými buňkami – z PK monocyty + IL-4….DC + nádorové Ag…návrat pacientovi

Nádorové „kmenové buňky“ • Původní model vzniku nádoru – akumulace mutací v jedné buňce – maligní transformace – nádorové buňky • klon buňky původní • všechny by měly být schopny vyvolat nádor • Experimentální model – pouze některé buňky vyvolají leukemii, většina buněk po několika děleních hyne

„nádorové kmenové buňky“ • Zdroj nepřetržitě vznikajících buněk nádoru • Většinou v klidovém stavu – odolnější k léčbě • Lépe opravují DNA • Dávají vznik agresivnější formě nádoru, která se objevuje po prvotním vyléčení • Specifické povrchové molekuly: • CD133 – tvorba panožek • Receptory pro chemokiny • CD44 – prostup do zdravých tkání ____________________________________________________ Hermann (2007) – odstranění kmenových buněk rakoviny slinivky břišní – potlačení tvorby metastáz

PROTINÁDOROVÁ IMUNITA