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Rodrigo Nunes Cal

Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto Departamento de Patologia. Abordagem dos tumores induzidos pelo carcinógeno 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) em modelos experimentais. Rodrigo Nunes Cal. Substâncias Carcinogênicas.

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  1. Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto Departamento de Patologia Abordagem dos tumores induzidos pelo carcinógeno 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) em modelos experimentais Rodrigo Nunes Cal

  2. Substâncias Carcinogênicas • A indução de tumores pelo uso de substâncias carcinogênicas é considerada uma ferramenta experimental essencial para o estudo da carcinogênese, e também, para testes de novas estratégias de prevenção e tratamento. • Dentre os diversos carcinógenos químicos conhecidos atualmente, o 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA), pertencente à família dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, é amplamente utilizado em modelos experimentais.

  3. Aplicações do DMBA na carcinogênese • cavidade oral (lábio, língua, bochecha e glândulas salivares) • glândulas mamárias • pele • ovário • pâncreas • pulmão • ESTUDOS: • Histopatológicos • Imunohistoquímicos • Morfológicos • Morfométricos • Genéticos • Bioquímicos • Fisiológicos

  4. CARCINOGÊNESE ORAL • 1954: demonstração da capacidade do DMBA em induzir carcinoma epidermóide na mucosa de revestimento da bochecha de hamsters sírios dourados. • Aplicações repetidas de DMBA (0,5%) e acetona na bolsa bucal desses animais produz carcinoma de células escamosas (SCC) histologicamente semelhante àqueles encontrados em humanos, representando um ótimo modelo experimental para induzir lesões orais pré-malignas e SCC. SALLEY, J.J. Journal of Dental Research, 1954.

  5. Agente promotor: grau de displasia, estimulação da proliferação celular e quantidade dos tumores. ADAMS, J. Arch Otol Head Neck Surg., 2000.

  6. Enzimas antioxidantes efeito carcinogênico do DMBA BHUVANESWARI, V. Fitoterapia, 2001.

  7. O estudo da carcinogênese induzida em glândulas salivares tem como agente mais utilizado o DMBA, podendo ser implantado na forma de pellet ou injetado na forma de solução em diferentes veículos após procedimento cirúrgico. • A única injeção da solução de DMBA e vaselina na glândula submandibular de ratos Sprague-Dawley induziu carcinoma de células escamosas. SCHMUTZ, J.A. Journal of Dental Research, 1969.

  8. A dupla injeção da solução de DMBA (1%) e acetona (0,05ml/130g) na glândula submandibular de ratas Wistar recém-nascidas induziu adenocarcinoma contendo células mioepiteliais. OGAWA, Y. Virchows Arch., 2000.

  9. A implantação de pellet de DMBA (10mg) na glândula submandibular de ratas Fisher induziu carcinoma epidermóide. • A presença do receptor de estrógeno no núcleo de células ductais das glândulas normais dos animais e no núcleo das células neoplásicas mais periféricas do tumor sugere um envolvimento dos estrógenos nas funções das células ductais e no desenvolvimento dos tumores da glândula submandibular. OZONO, S. Cell Structure and Function, 1994.

  10. CARCINOGÊNESE MAMÁRIA • 1961: demonstração da rápida indução de múltiplos tumores mamários em ratas pela administração de uma única dose de DMBA por gavagem intragástrica. Atualmente, diversas doses únicas de DMBA têm sido aplicadas em ratas para estudar a eficácia da indução de tumores mamários. DMBA HUGGINS, C. Nature, 1961.

  11. Os carcinomas mamários induzidos pela administração de DMBA em ratas virgens e jovens surgem de estruturas ductais terminais indiferenciadas (TEBs). Os TEBs normalmente diferenciam-se em alvéolos, mas sob a influência do DMBA, as células ductais proliferam-se até o surgimento do carcinoma.

  12. RUSSO, J. Environmental Health Perspectives, 1983.

  13. RUSSO, I.H. Environmental Health Perspectives, 1996.

  14. CARCINOGÊNESE CUTÂNEA • O acetato de tetradecanoilforbol (TPA) é um agente promotor amplamente utilizado para induzir tumores na pele de ratos e camundongos. • Diferentes doses únicas de DMBA e acetona (100μl) foram aplicadas após a raspagem da pele na região dorsal de camundongos transgênicos (ausência na síntese da proteína metalotioneína) e normais. ZHANG, B. Cancer Research, 1998.

  15. 100μg de DMBA em 200μl de acetona foi aplicado topicamente após a raspagem da pele na região dorsal de camundongos fêmeas transgênicos (ausência da síntese do receptor EP2 da prostaglandina E2) e normais. • Duas semanas após a iniciação, os animais foram tratados com 2,5μg de TPA em 200μl de acetona (2 vezes por semana durante 30 semanas). SUNG, Y.M. Cancer Research, 2005.

  16. Estudos têm demonstrado que o ácido asiático (encontrado na planta Centella asiatica) possui efeitos benéficos no organismo, dentre eles, a capacidade de induzir apoptose nas células cancerosas de vários tecidos. PARK, B.C. Biol Pharm Bull, 2007.

  17. CARCINOGÊNESE PANCREÁTICA • A implantação de DMBA (1g) na cabeça do pâncreas de camundongos machos induziu adenocarcinoma e neoplasias pancreáticas intraepiteliais nos animais de todos os grupos. WENDT, L.R. Acta Cirúrgica Brasileira, 2007.

  18. Implantação de DMBA (5mg) na cabeça do pâncreas de ratos Sprague-Dawley. O sacrifício dos animais de cada grupo ocorreu em 1, 2 ou 9 meses após o procedimento cirúrgico. • As lesões pré-neoplásicas e os adenocarcinomas apresentaram um padrão de expressão dos marcadores imunohistoquímicos similar àqueles encontrados em humanos, sugerindo que a transformação das células ductais é essencial para o surgimento dos tumores. JIMENEZ, R.E. American Journal of Pathology, 1999.

  19. CARCINOGÊNESE OVARIANA • 200μg de DMBA foi implantado no ovário esquerdo de ratas Wistar-Furth. Após 12 meses, os animais foram sacrificados. • 77% dos animais (23/30) apresentaram tumores, sendo estes classificados em adenocarcinoma bem diferenciado (1), adenocarcinoma pouco diferenciado (8), células tumorais da teca e da granulosa (8) e sarcomas não diferenciados (6). CRIST, K.A. Carcinogenesis, 2005.

  20. A aplicação de DMBA (2,5 ou 5μg) no ovário de ratas Sprague-Dawley induziu lesões semelhantes àquelas encontradas em humanos. Após 2 meses, os animais de um dos grupos foram submetidos a um tratamento hormonal de gonadotrofina, causando um aumento da severidade das lesões. • Observação de uma superexpressão dos receptores de estrógeno e progesterona nas lesões pré-neoplásicas e neoplásicas. • Mutações pontuais nos genes Tp53 e Ki-ras foram detectadas, sendo também características dos carcinomas humanos. STEWART, S.L. Cancer Research, 2004.

  21. CARCINOGÊNESE PULMONAR • Estudos demonstraram que a administração intratraqueal de DMBA induziu tumores pulmonares em camundongos. • O DMBA (10mg/kg) foi injetado subcutaneamente em camundongos neonatais machos e fêmeas, e logo em seguida, estes foram expostos à baixa temperatura (0/-1°C por 2h em dias alternados durante 3 meses). • Após 4 meses, 53,3% dos machos e 30,3% das fêmeas apresentaram tumores pulmonares. Entretanto, 81,1% de animais não estressados que receberam a mesma dose de DMBA desenvolveram tumores. YOMAMOTO, H. J Cancer Res Clin Oncol., 1995. PYLEV, L.N. Biull Eksp Biol Med., 1961. WALTERS, M.A. British Journal of Cancer, 1966. FLAKS, A. British Journal of Cancer, 1967. SELLAKUMAR, A. Cancer Res Clin Oncol., 1974.

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