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Allergia a farmaci Cristoforo Incorvaia Istituti Clinici di Perfezionamento Milano

Allergia a farmaci Cristoforo Incorvaia Istituti Clinici di Perfezionamento Milano. Responsabilità dei diversi farmaci nell’anafilassi. Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy 2005; 60: 443-451. APPROCCIO DIAGNOSTICO. ANAMNESI

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Allergia a farmaci Cristoforo Incorvaia Istituti Clinici di Perfezionamento Milano

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  1. Allergia a farmaci Cristoforo Incorvaia Istituti Clinici di Perfezionamento Milano

  2. Responsabilità dei diversi farmaci nell’anafilassi Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy 2005; 60: 443-451

  3. APPROCCIO DIAGNOSTICO • ANAMNESI • TEST CUTANEI. • TEST IN VITRO • TEST DI PROVOCAZIONE

  4. VALUTAZIONE CLINICA 1)Intervallo di tempo tra l’inizio dei sintomi e l’ultima somministrazione del farmaco: Reazioni di tipo immediato (RI): intervallo < 60 minuti Reazioni di tipo non immediato (RNI): intervallo > 60 minuti (>E’ LA LATENZA E < E’ LA PROB. CHE LA REAZIONE SIA IgE MEDIATA) 2) Manifestazioni cliniche RI: a) Orticaria +/- angioedema b) Anafilassi (asma, rinite) RNI: Esantema maculopapuloso, orticaria non immediata, esantema desquamativo, eruzione fissa medicamentosa, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell. 3) Altri dati:età, sesso, anamnesi personale e familiare di allergia, altri farmaci assunti durante la reazione, patologia per cui si stava eseguendo trattamento P. Demoly et al. ALLERGY 1999; 54: 999-1003 A. Romano et al. GIORN IT ALERGOL IMMUNOL CLIN 2002; 12:151-157

  5. Importanza del tempo trascorso tra la reazione e la valutazione allergologica Nelle RI la reattività cutanea IgE mediata decresce nel tempo: > è l’intervallo di tempo e < è la possibilità di trovare test positivi (Blanca M, 1999) (Follow up a 5 anni di un gruppo di pazienti all’inizio tutti cutipositivi: diventa cutinegativo Il 40% dei pz con iniziale risposta positiva ai determinanti comuni della penicillina Il 100% dei pazienti con iniziale risposta positiva selettiva all’amoxicillina) -pz nel tempo possono perdere la sensibilità e diventare negativi; -frequenza di risensibilizzazione dopo terapia con il farmaco responsabile :0,9- 28%; nei pazienti con storia positiva per RI ma con valutazione allergologica negativa (CAP, prove cutanee,test di provocazione) ripetere lo stesso protocollo dopo 2 – 4 settimane (Blanca M., 2009) -la risensibilizzazione è rara (0-4,8%) dopo assunzione per os ( Solensky, 2002; Macy 2003)) -vanno ritestati ogni volta prima di iniziare un ciclo di terapia con penicilline pz con reazioni recenti o gravi o trattati per via parenterale ad alte dosi (Lopez-Serrano, 1996; Khan, 2010)) Nelle RNI l’evoluzione dei test cutanei non appare influenzata dal tempo che intercorre tra la reazione e la valutazione allergologica (long-lasting condition)

  6. APPROCCIO DIAGNOSTICO • ANAMNESI • TEST CUTANEI • TEST IN VITRO • TEST DI PROVOCAZIONE

  7. Test cutaneiLa tecnica da utilizzare prevede un iniziale prick test seguito da intradermoreazioni a concentrazione crescente.Le concentrazioni da utilizzare sono variabili in relazione ai diversi farmaci.MAI POMFO DI PROVA!

  8. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drughypersensitivity.K. Brockow, A. Romano,M. Blanca, J. Ring, W. Pichler,P. Demoly. Allergy 2002: 57: 45–51 Nelle RI da beta-lattamici una reazione IgE-mediata può essere dimostrata da una positività SPT e/o ID a 20’. Nelle RNI una reazione T-cell-mediata può essere dimostrata da una positività del PT o dell’ID a lettura ritardata. Interpretazione dei risultati La sensibilità dei TC è bassa. TC negativi non possono escludere allergia (considerare test di provocazione). La specificità dei TC è alta: TC positivi possono considerarsi diagnostici. Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno 3 settimane dalla reazione allergica e, se possibile, entro 3 mesi; questo allo scopo di evitare interferenze da parte del farmaco reponsabile o della terapia necessaria per curare la reazione

  9. APPROCCIO DIAGNOSTICO • ANAMNESI • TEST CUTANEI. • TEST IN VITRO • TEST DI PROVOCAZIONE

  10. Allergia a antibiotici beta-lattamici

  11. Allergia a beta-lattamici 0,7 - 10% dei trattati 0,3% orticaria-AE IgE mediato shock anafilattico 1/5000 - 10000 trattati - 10% letali (96% entro 60’) 400-800 decessi/anno in USA. Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy 2005; 60: 443-451

  12. Penicilline Naturali: Penicillina G (benzilpenicillina ), penicillina V Semisintetiche penicilline penicillinasi resistenti ( nafcillina, oxacillina (Penstapho), cloxacillina, dicloxacillina e floxacillina); aminopenicilline: ampicillina, amoxicillina, bacampicillina; ureidopenicilline: carbenicillina, ticarcillina (+ ac. clavulanico:Timentin), azlocillina, mezlocillina; piperacillina.

  13. Struttura generale delle penicilline L'apertura dell'anello tetra-atomico e il suo aggancio al carrier proteico provoca la formazione del gruppo penicilloile, che è il determinante antigenico cosiddetto "maggiore" della penicillina. Il gruppo penicilloile (benzil-penicilloyl o BPO) è il determinante maggiore ( 95% della penicillina viene trasformata in questo metabolita; il restante 5% viene metabolizzata nei determinanti "minori" penicilloato, penilloato, penicillenato, penaldeide, penamaldile, etc.) Il BPO associato in laboratorio a una molecola carrier di polilisina debolmente immunogenica forma il composto penicilloil+polilisina (PPL) che si comporta da antigene completo e che viene utilizzato nei test diagnostici per l’allergia alle penicilline.

  14. Struttura chimica dei beta-lattamici (da MJ Torres et al, Allergy, 2003)

  15. Formazione dei determinanti allergenici in seguito al legame con proteine (Torres MJ, 2010)

  16. Cefalosporine classificazione I Cefalosporine di prima generazione: cefalotina, cefadroxil (Cefadril), cefazolina (Totacef), cefalexina (Ceporex) cefaloridina, cefapirina, cefradina Cefalosporine di seconda generazione: cefaclor (Panacef), cefamandolo (Mandokef), cefonicid (Bioticic), cefuroxima (Curoxim), cefprozil (Cronocef), cefamicina, cefoxitina (Mefoxin), cefmetazolo, cefotetan,cefonicid

  17. Cefalosporine classificazione II Cefalosporine di terza generazione: cefoperazone(Bioperazone), cefotaxima (Zariviz), ceftazidima(Glazidim), ceftizoxima (Eposerin), ceftriaxone (Rocefin), cefixima (Cefixoral), cefpodoximaproxetil (Otreon), ceftibutene (Cedax), latamoxef, moxalactam Cefalosporine di quarta generazione: cefodizime, cefpirome, cefepime (Maxipime)

  18. Altri beta-lattamici Carbapenemi (imipenem, meropenem) Monobattami (aztreonam) Oxacefemi Clavani

  19. Test cutanei Test in vitro: RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina,(SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l) Test cutanei : SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate  BPO: 0.00005 mmol/L  MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac. benzilpeniloico  Ax/Ampi: 20 mg/dl penicillina G: 10.000 UI ceftriaxone: 2mg/ml (SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE CEF 31-70%) (SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)  Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone • Test in vitro: • RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V, ampicillina, amoxicillina,(SE 12,5- 45%; SP 87-100%; cut-off 0,35 kU/l) • Test cutanei SPT/ID: Max concentrazioni raccomandate  BPO: 0.00005mmol/L  MDM: 0,5 mg/ml di benzilpenicillina +benzilpenicilloato di sodio + ac. benzilpeniloico Ax/Ampi: 20 mg/dl penicillina G: 10.000 UI ceftriaxone: 2mg/ml (SE PPL 22%; SE MDM 21%; SE AX 43%; SE AMP 33%) (SE PPL+MDM+AMP+AX: 70%) (SE CEF 31-70%) (SP PPL+MDM+AMP+AX : 97%)  Patch al 5% con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone

  20. Diagnosi Test cutanei (SPT e ID) Controindicazione all’esecuzione dei TC: reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave, shock, s. Stevens-Johnson, s. Lyell,…), in questi casi utilizzare test in vitro ed ev. patch test (ENDA)

  21. Diagnosi PATCH Indicazioni: A)AGEP- DRESS -eritema multiforme- SJS-TEN B)dermatite da contatto-eruzioni esantematiche o maculopapulari-orticaria/AE ad insorgenza tardiva- eritema fisso (nella sede di lesione) A: consigliati come prima indagine B: associati ad i.d.reazioni (Brockow K et al. Allergy 2002, 57, 45-51) SE : 4-9% per penicilline, 4% cefalosporine Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso) solo se sospetto di RNI (con TC negativi).

  22. DIAGNOSI: PATCH: lettura prove cutanee e patch test a 48, 72 ed in alcuni casi 96 ore (RNI) I.D. REAZIONE: positiva in presenza di eritema infiltrato di almeno 5 mm di diametro (descrivere lesioni )

  23. Positività dei TC per amoxicillina e ampicillina

  24. Positività PATCH per amoxicillina e ampicilina a 48 ore

  25. APPROCCIO DIAGNOSTICO • ANAMNESI • TEST CUTANEI • TEST IN VITRO • TEST DI PROVOCAZIONE

  26. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivityreactions: general considerations. W. Aberer1, et al. Allergy 2003: 58: 854–863 Indications for DPT 1.to exclude hypersensitivity in non- suggestive history of drug hypersensitivity and in patients with non-specific symptoms 2. to provide safe pharmacologically and/or structurally non-related drugs in proven hypersensitivity such as other antibiotics in betalactam-allergic patients. 3. to exclude cross-reactivity of related drugs in proven hypersensitivity, for example a cephalosporin in a penicillin- allergic subject ….; 4. to establish a firm diagnosis in suggestive history of drug hypersensitivity with negative, non-conclusive or non- available allergologic tests, for example a maculopapular eruption during aminopenicillin treatment with negative allergological tests. DPT with a suspected drug should not be performed in pregnant women or in patients at increased risk due to co-morbidity like acute infections or uncontrolled asthma, or underlying cardiac, hepatic, renal, or other diseases, where exposure might provoke a situation which is beyond medical control.

  27. Atanaskovic-Markovic M et al.2008 108 pz con reazioni immediate e cutipositivi per penicilline 1 pz (0,9%) con TC pos. con meropenem 1 mg/ml 107 pz con TC neg: DPT con meropenem: 0/107 reazioni Pazienti con anamnesi positiva per allergia a penicilline e TC negativi possono assumere monobattami senza rischi Pazienti con TC per penicilline positivi possono assumere i farmaci previo test di tolleranza (rischio di reazione minore dell1%) Khan DA, JACI 2010 125 S126-137

  28. 98 pazienti allergici a cefalosporine (reazione immediata e TC pos) 25% TC o CAP positivi per penicilline 3,1 % TC positivi ad aztreonam 2% TC positivi imipenem 1% TC meropenem Una reazione ad una cefalosporina con catena laterale simile od identica a quelle presenti sulle penicilline comporta un rischio 3 volte superiore di positività alle cutireazioni con penicilline JACI 2010, 126, 994-9

  29. Conclusioni sui beta-lattamici Nell’uso pratico: in pz con storia di ipersensibilità a penicilline, con TC negativi con indicazione a terapia con beta-lattamici, è possibile somministrare una cefalosporina di III/IV generazione previ TC e test di tolleranza (per os) in regime protetto con il farmaco indicato. In caso di necessità di riutilizzo di penicilline il DPT è meno rischioso in caso di RNI evitare antibiotici cross-reattivi, soprattutto in caso di reazioni immediate in pz con storia di ipersensibilità immediata a penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi è <1% Il rischio di cross-reattività con monobattami è trascurabile (eseguire comunque TC )

  30. Tutti i chinolonici Spontaneous Reports/year anaphylaxis in Germany Moxifloxacin Levofloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Sachs B. Drug Safety 2006;29.1087 CHINOLONICI

  31. Risultati non affidabili Falsi positivi da liberazione diretta di istamina Diluizioni più elevate aumentano la specificità ma non sono utili TEST CUTANEI CON CHINOLONICI Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005

  32. IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI RIA utilizzando sefarosio 6B Epoxy-activated Le IgE specifiche per chinolonici sembrano scomparire più lentamente nei pazienti atopici Manfredi M. J Allergy Clin Immunol 2004

  33. IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI FASE SOLIDA: CIPROFLOXACINA 100 nmol/ml FASE SOLIDA: MOXIFLOXACINA 100 nmol/ml Paziente nº 22 Paziente nº 3 % Inhibition % Inhibition nmol/ml nmol/ml Aranda A. Allergy 2010

  34. IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI • Infrequent. • 0.4-3% of erythromycin consumers. • Spyramycin the more sensitizating. • Few cases of cross-reactivity. • Usually not immediate and not severe. • Affect predominantly the skin, with urticaria/angioedema or exanthema. Benahmed S, et al Allergy 2004 Araujo L, et al. Curr Pharm Des 2008

  35. IPERSENSIBILITA’ A MACROLIDI N=107 PATIENTS SKIN TESTING: spiramycin and erythromycin. PRICK (10 mg/ml) and ID (0,1, 1 and 10 mg/ml) DPT: 8 (7,5%) cases positive. Benahmed S, et al Allergy 2004

  36. DIAGNOSI DI IPERSENSBILITA’ A MACROLIDI • CLINICAL HISTORY: • Is not sufficient and often non reliable • SKIN TESTING: • Many macrolides are not available in injectable form • They are not validated • Prick, intradermal and patch tests are ussually negative. • DPT: • Is the more useful test. • IN VITRO: • Some reports of specific IgE to erythromycin and LTT. Benahmed S, et al Allergy 2004 Araujo L, et al. Curr Pharm Des 2008

  37. REAZIONI ALLERGICHE AD ASA E FANS MILANO, 19 gennaio 2007

  38. Widal MF, 1922Samter M & Beers RF, 1968 (ASA-triad)Aspirin-induced asthma (AIA)ASA-exacerbated respiratory disease (AERD)

  39. 1 Asma e rinite esacerbate da FANS Asma/sinusite/ poliposi Si 2 Orticaria/angioedema esacerbato da FANS Orticaria cronica idiopatica Si 3 Orticaria/angioedema acuto da più FANS Orticaria/angioedema da singolo FANS Nessuna Si 4 Nessuna No 5 Anafilassi da singolo FANS Nessuna No 6 Reazione mista respiratoria/ cutanea da uno o più FANS Asma/rinite/orticaria/ o nessuna Si o No Classificazione delle reazioni da ipersensibilità da FANS Reazioni crociate Prima esposizione Reazione Patologia sottostante Stevenson DD, Sanchez-Borges M, Szczeklik A, 2001

  40. Prevalenza di AERD • 0,3-0,6% nella popolazione generale • 5% in adulti asmatici (solo anamnesi) • 8-20% in adulti asmatici (challenge) • 30-40% in pz. con poliposi nasale (anamnesi) • 60-85% in pz. con poliposi nasale (challenge) • inusuale in bambini con asma (< 10 anni) • sesso femminile

  41. Cause di sottostima • Mancanza di riconoscimento delle reazioni lievi • Reazioni ritardate • Mancanza di effettuazione routinaria di challenge • Reazioni mascherate dall’uso concomitante di farmaci (b2agonisti)

  42. Atopy and AIA • Therisk of AIA is eight times higher in people with allergic rhinitis than in those whithout it Hedman et al, 1999 • Allergic conditions and serum IgE levels were higher in asthmatic patients with AIA then those who tolerated aspirin Kolyoncu et al, 1999 • Atopy is a risk factor for non steroidal anti-inflammatory drug sensitivity Sanchez-Borges et al, 2000

  43. Iperproduzione di leucotrieni favorita da: Variante allelica -444C = marker di un fenotipo di AIA particolarmente grave Riduzione dei livelli di PGE2 (dimostrata nei fibroblasti bronchiali di pazienti con AIA) Iperespressione della LTC4 sintetasi (enzima terminale per la produzione dei cys-LTs) (riscontrato in biopsie bronchiali di soggetti con AIA in numero di 5 volte superiore rispetto a soggetti asmatici non intolleranti ai FANS)

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