Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci antiglaucoma nella pratica clinica

1. Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci antiglaucoma nella pratica clinica Marco Centofanti Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata” Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06

2. INTRODUZIONE I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti. Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria M100

3. INTRODUZIONE Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione generale affetta da quella determinata patologia M100

4. Criteri d’inclusione/esclusione La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target? Esaminare i criteri d’inclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi M100

5. Criteri d’inclusione/esclusione Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia popolazione affetta dalla patologia M100

6. Significant Baseline Predictive Factorsfrom Multivariate Proportional Hazard Models Hazard Ratio (95% CI) Age (decade) Diabetes Mellitus IOP (per mmHg) CCT (per 40 µM decrease) PSD (per 0.2 dB increase) Horizontal C/D Ratio (per 0.1 increase) Vertical C/D Ratio (per 0.1 increase) 1.22 (1.01, 1.49) 0.37 (0.15, 0.90) 1.10 (1.04, 1.17) 1.71 (1.40, 2.09) 1.27 (1.06, 1.52) 1.27 (1.14, 1.40) 1.32 (1.19, 1.47) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 M100

7. Dati demografici Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio. Variabili demografiche, range d’età, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione M100

8. Analisi dei Sottogruppi Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi pazienti. M100

9. Analisi dei Sottogruppi Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf, pigmentario NTG), la popolazione del trial deve essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi. M100

10. Sintesi dei trials clinici sponsorizzati dal NEI

11. 9.5% 4.1% OHTS 1636 soggetti ipertesi oculari IOP 24-32 mmHg Eta’ 40-80 anni 22 centri 50% trattati / ↓IOP 22.5% 50% osservati The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002:714-20 M100

12. OHTS • Pro: • Campione ampio • Accurato follow-up • Valutazione progressione mascherata • Inclusione di tutti i farmaci disponibili • Contro • Range di IOP • Campione da volontari sani e non da screening di popolazione • Soglie elevate per conferma conversione • Criteri di conversione modificati durante lo studio • Spessore corneale al reclutamento? M100

13. Impatto Pratica Clinica • Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito • Il trattamento è efficace • La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up • Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa.Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT • Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio) M100

14. EMGT • Scopo: • Valutare l’efficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati • Verificare l’esistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma • Verificare la storia naturale della malattia • Disegno: • Prospettico, randomizzato, controllato M100

15. EMGT 255 pz con recente diagnosi di glaucoma Trattati ALT+Betaxololo N=129 Non Trattati N=126 Seguiti per 6 anni CV + Foto M100

16. EMGT 62% 45% M100

17. EMGT • Pro: • Protocollo standardizzato • Arruolamento in seguito a screening di popolazione • Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti • Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali • Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi • Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio) • Contro: • Range di IOP limitato (<30 mmHg) • Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB) • Opzioni terapeutiche limitate • L’alta sensibilita’ per determinare la progressione puo’ aver ridotto la specificita’ M100

18. Impatto Pratica Clinica • Il primo studio che ha valutato l’efficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma • La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma • Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati • Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV • Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento

19. CIGTS • 607 pz con recente diagnosi di POAG • IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papilla • IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV • IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta Trattati Tp medica Trattati Tp chirurgica Obiettivo pressorio individualizzato Seguiti per 4 anni (VF e QoL) M100

20. CIGTS

21. CIGTS • Pro: • Target IOP individualizzata • Valutazione prospettica della QoL • Contro • Possibile reclutamento di ipertesi oculari • La trab e’ stata a volte associata a 5-FU • Follow-up forse non abbastanza lungo per rilevare differenze M100

22. Impatto Pratica Clinica • La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%) • Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48% • Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile • La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%) • Alla fine dello studio non c’è stata nessuna differenza nell’acuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo l’estrazione della cataratta) • All’inizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25% M100

23. AGIS 789 occhi glaucomatosi non controllati con terapia medica massimale Trabeculectomia Trabeculoplastica Trabeculectomia Trabeculoplastica Trabeculectomia Trabeculectomia Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anni M100

24. AGIS IOP<18mmHg 0-49% of visits 50-74% of visits 75-99% of visits 100% of visits M100

25. AGIS • Pro • Lungo follow-up • Ampio campione • Contro • Analisi predittive e associative post-hoc • All’arruolamento considerato un solo CV • Esclusi i pz con danno avanzato • Nonostante il titolo sono stati inclusi anche glaucomi iniziali M100

26. Impatto Pratica Clinica • La riduzione della IOP riduce la progressione del CV • Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante dell’effetto dannoso della IOP • La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma • E’ un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta M100

27. CONCLUSIONI • La riduzione della IOP è vantaggiosa nell’OH e nei vari stadi dell’OAG • La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva • La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma • La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dell’OH • Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV • C’è una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione M100

28. CONCLUSIONI • Un’importante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato • Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta l’incidenza di cataratta soprattutto il chirurgico • La progressione della malattia aumenta con il tempo • Una diminuzione importante della IOP dall’inizio ha un’influenza positiva sulla progressione della malattia M100

29. CONCLUSIONI Basare le nostre decisioni cliniche sull’analisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti M100

30. Grazie per l'attenzione