Timothy Perren St James’s Institute of Oncology, Leeds, UK

1. Timothy PerrenSt James’s Institute of Oncology, Leeds, UK Zlepšení výsledků léčby žen s pokročilým karcinomem vaječníků: ICON7

2. Poděkování 1528 ženám, které se účastnily studie a jejich rodinám GCIG skupinám • AGO, ANZGOG, GEICO, GINECO, MRC/NCRI, NSGO, NCIC CTG 263 klinickým centrům a jejich personálu Skupině řídící studii • T Perren, A Oza, AM Swart, W Qian, M Parmar, L Farrelly, C Kwakye, N Thompson, C Irl, G Jayson, D Stark, M Sculpher, J Pfisterer, G Elser, A Kruger, P Beale, J Martyn, K Gillies, A Cervantes, F Nepote, E Pujade-Lauraine, F Marmion, B Votan, M Carey, M Bacon, R Meyer, G Kristensen, G Anderson MRC Clinical Trials Unit Coordination • C Kwakye, L Farrelly, AM Swart, W Qian, E Hainsworth, C Griffin Lékařům • F al-Terkait, S Sim, F Collinson

3. Schéma Akademická studie podporovaná průmyslem s cílem hodnocení Avastinu a podpory jeho registrace • FIGO stádium I–IIA s vysokým rizikemneboFIGO stádium IIB–IV • Histologicky potvrzený ovariální karcinom* po chirurgické cytoredukci • n=1528** Karboplatina AUC 5 or 6 paklitaxel 175 mg/m2 1:1 R Karboplatina AUC 5 or 6 paklitaxel 175 mg/m2 Avastin 7,5 mg/kg q3w 18 cycles (12 months) • Stratifikační faktory: • Stádium & rozsah cytoredukce (I–III cytoredukce na ≤1cm vs I–III cytoredukce na >1 cm vs IV a inoperabilní III) • Předpokládané zahájení léčby (≤4 vs >4 týdny po operaci) • GCIG skupina *Epitelový nádor ovaria, primární nádor peritonea nebo nádor vejcovodů **Prosinec 2006 až únor 2009 Perren, et al. NEJM 2011

4. Přehled analýz Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití: • Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla) • Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla) Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011 Perren, et al. NEJM 2011

5. Vstupní charakteristiky Perren, et al. NEJM 2011

6. ICON7: nejlepší odpověď Perren, et al. NEJM 2011

7. Přežití bez progrese (PFS) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 15 % Pravděpodobnost přežití bez progrese 17,3 19,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce) Počet v riziku CP CP + Av7,5  Av7,5 764 764 693 715 464 585 216 263 91 73 25 19 Perren, et al. NEJM 2011 Data k 28.2.2010

8. Rozdíl dle KM hodnocení Plynulá křivka Absolutní rozdíl přežití bez progrese 15,1 % 0,2 0,1 0 –0,1 –0,2 Rozdíl mezi rameny (výzkum – kontrola) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Perren, et al. NEJM 2011

9. Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (1) Poměr rizik 0 0,5 1 1,5 2 CP + Av7,5  Av7,5je lepší CP je lepší FIGO: trend p=0,71, interakce p=0,91 Reziduum: trend p=0,10 Stupeň: trend p=0,76, interakce p=0,95 Perren, et al. NEJM 2011

10. Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (2) Poměr rizik 0 0,5 1 1,5 2 CP + Av7,5  Av7,5je lepší CP je lepší Věk: trend p=0,69, interakce p=0,83 ECOG PS: trend p=0,027, interakce p=0,022 Histologie: interakce p=0,085 Perren, et al. NEJM 2011

11. Přežití bez progrese (PFS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese CP CP + Av7,5  Av7,5 10,5 15,9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet v riziku CP 234 205 100 63 30 13 CP + Av7,5 231 213 163 94 35 13  Av7,5 Perren, et al. NEJM 2011

12. Časná analýza celkové přežití (OS)ESMO 2010 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Počet v riziku CP 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33 CP + Av7,5 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40  Av7,5 Perren, et al. ESMO 2010

13. Pozadí aktualizované analýzy celkové přežití (OS) Výsledky přednesena na ESMO 2010: Avastin v kombinaci se standardním režimem karboplatina–paklitaxel s následným pokračováním léčby Avastinem v monoterapii • Prokázán benefit přežití bez progrese (PFS) • Naznačen trend k delším celkovému přežití (OS), šlo však jen o průběžné výsledky (jen 34 % příhod nutných pro konečnou analýzu OS) Regulační orgány si k podpoře registrace vyžádaly další průběžnou analýzu OS po dosažení nejméně 365 (51 %) ze 715 příhod nutných pro konečnou analýzu Schváleno skupinou pro vedení studie, komisí pro nezávislé hodnocení data řídící komisí Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011 Perren, et al. NEJM 2011

14. Přehled analýz Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití: • Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla) • Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla) Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011 Perren, et al. NEJM 2011

15. Aktualizované hodnocení přežití bez progrese (PFS) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese 17,4 19,8 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Number at risk CP CP + Av7,5  Av7,5 764 764 693 716 474 599 350 430 221 229 114 107 39 27 Perren, et al. NEJM 2011 Data cut-off date: November 30, 2010

16. Průběžná analýza celkového přežití (na žádost regulačních orgánů) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Počet v riziku CP 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26 CP + Av7,5 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19  Av7,5 Perren, et al. NEJM 2011

17. Celkové přežití (OS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months) Number at risk CP 234 219 194 166 107 46 15 CP + Av7,5 231 222 208 186 134 65 18  Av7,5 Perren, et al. NEJM 2011

18. Celkové přežití (OS) v podskupinách dle rizika 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Interakce: p=0,011 Kontrola, nízké riziko Výzkum, nízké riziko Kontrola, vysoké riziko Výzkum, vysoké riziko Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Perren, et al. NEJM 2011

19. vybrané nežádoucí příhodystupně ≥3 CP (n=753) CP + Av7,5  Av7,5 (n=745) Pacientky (%) Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie Neutropenie Neutropenie Hypertenze (stupeň ≥2) Komplikace hojení Komplikace hojení Píštěl, absces Píštěl, absces Žilní tromboembolie Žilní tromboembolie Arteriální tromboembolie Arteriální tromboembolie Febrilní neutropenie Trombocytopenie GI perforace GI perforace Krvácení Krvácení Proteinurie Proteinurie Městnavé srdeční selhávání Městnavé srdeční selhávání Perren, et al. NEJM 2011

20. Závěry Avastin v kombinaci s chemoterapií a v následné monoterapii (7,5 mg/kg 12 měsíců) ve srovnání se samotnou chemoterapií: Trvalé zlepšení přežití bez progrese (PFS) bez překřížení křivek Přetrvává trend k delšímu celkovému přežití (OS) v celé populaci • konečná analýza celkového přežití je plánována na rok 2013 Léčebný efekt je větší u nemocných s vysokým rizikem rekurence, což může být klinicky významné Perren, et al. NEJM 2011