1 / 31

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer?. Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15. A gyógyszerész szerepe.

brynn-osborne
Download Presentation

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer? Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.

  2. A gyógyszerész szerepe A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője. A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.  biomedicinális ismeretek felértékelődése  képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak oktatásának erősítése  kémiai alapok fontossága

  3. szelektív gyógyszerhatás(farmakológiai fogalom) kémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését teszi lehetővé (gyógyszerészi kémia tárgyköre) a tantárgyi elkülönítés csak a graduális képzésben indokolt a posztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény

  4. Gyógyszerek hatása szerkezet függő célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol (serkent vagy gátol) valamilyen működést célmolekulák: receptorok enzimek transzportfehérjék nukleinsavak a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző szerkezettől független nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre (pl. antacidok, antikoagulánsok,...)

  5. + -d -d + -d + -d + - - +d +d +d - A kötődés lépései: 1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot) 2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás) 3. deszolvatáció 4. kölcsönhatások létrejötte

  6. A kötődés következménye:  a célmolekulakonformációváltozása  és az ezáltal kiváltott biológiaiválasz receptoron: •ioncsatorna nyitás/zárás • jeltovábbítás enzimen: aktivitás gátlása transzporter-fehérjén: működés gátlása nukleinsavon: működés gátlása

  7. A kötődés feltételei:  termodinamikai  kinetikai  szerkezeti • szerkezeti feltételek: • szterikus komplementaritás • méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen) • konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet) • kiralitás •elektronos komplementaritás • ionizáció, töltéseloszlás • poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)

  8. A kötődésben résztvevő kölcsönhatások:

  9. = ligandum Mn+, X- G-fehérje Mn+, X- effektor GTP cGMP kationok vagy anionok kiáramlása / beáramlása Effektor: enzim (adenilát cikláz, ciklikus foszfodiészteráz, foszfolipáz-C) vagy ioncsatorna DNS protein tirozin / szerin-treonin kinázok protein tirozil foszfatázok guanilát ciklázok sejtmag Receptorok fajtái: metabotróp ionotróp enzim funkcióval bíró intracelluláris

  10. NH2 b d a-d a-e - - 20Å 5 1 2 3 4 6 7 COOH Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz Nikotinos receptor Muszkarinos receptor

  11. Nikotinos receptor Muszkarinos receptor + Br - agonista nikotin muszkarin + Az Ach aktív konformációja + gauche transz

  12. Kompetitív antagonisták: ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de nem okoznak konformációváltozást • affinitásuk van a receptorhoz • intrinsic aktivitásuk nincs oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak (ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → nem okoznak a receptoron konformációváltozást

  13. Specifitásvs szelektivitás Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki hatását Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is kötődik, de eltérő affinitással de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert egy receptor több élettani hatásért is felelős lehet

  14. A szelektív gyógyszer előnye:  a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek más receptorokhoz • célzottabb és intenzívebb hatás • általában kisebb dózis • kevesebb mellékhatás A szelektív gyógyszer hátránya:  kifejlesztése sokkal nehezebb feladat • nagyobb innovációt igényel • drágább

  15. Példa (1) Szelektív β2-receptor agonisták (brochodilátorok)

  16. noradrenalin izoprenalin nem szelektív (α, β) részleges szelektívitás (β >α) terbutalin β2-szelektívitás

  17. Példák a β2-agonistákra szalmeterol SEREVENT szalbutamol BUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ... klenbuterol SPIROPENT Kémiailag mi a közös? • feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás) • N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást) • aromás gyűrű szubsztituensei (β2 affinitást befolyásolja) • általában nem katechol-amin szerkezet • nagy szerkezeti variábilitás • OH, NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek 3 és 5; 3,4,5 helyzetben

  18. Példa (2) β-receptorantagonisták antiaritmiás antianginás antihipertenzív

  19. Ar: R: i-propil, i-butil nem szelektív szerek: β1 és β2 receptorokon is hatnak kardioszelektív szerek: β1 szelektív hatás

  20. Nem szelektív szerek oxprenolol propranolol pindolol bopindolol penbutolol … Kardioszelektív szerek atenolol metoprolol betaxolol bizoprolol eszmolol … Pl. Pl.

  21. Példa (3) A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás is azaz ugyanazon a receptoron hatnak de előfordulási helytől függően Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak) • verapamil • diltiazem • DHP (dipinek) nifedipin nizoldipin nitrendipin amlodipin szelektív kötőhelyek a receptoron nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatások antiaritmiás, antihipertenzív felhasználás érszelektivitás antianginás, antihipertenzív felhasználás

  22. COOH NH2 Ca2+-csatorna receptor kötőhelyei DHP kötőhely diltiazem kötőhely verapamil kötőhely

  23. Példa (4) A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás Nemszteroid gyulladáscsökkentők hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok szintézisének gátlása COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3 COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal, ...) protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis, ...) COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő gyulladásos faktorok indukálják termelődését szerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák, Alzheimer kór kialakulásában is Szerkezetük hasonló: 60% homológia szelektivitás szempontjából különbségek

  24. Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben PHE 503 ILE 434 és 523 HIS 513 LEU 503 VAL 434 és 523 ARG 513

  25. Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhez Kurumbail et al.: Nature, 384, 644-648 (1996)

  26. COX-1, COX-2 gátlók COX-2 gátlók

  27. nem szelektív szerek szelektívszerek gátlás: COX-1 ≥ COX-2 COX-2 > COX-1 5-50x pl. szalicilátok etodolák indometacinmeloxikám diklofenáknimesulid profének specifikus szerek csak COX-2 gátlás pl. celekoxib valdekoxib rofekoxib kedvezőbb mellékhatás-profil (?)

  28. Összefoglalás • a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek • kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek) • a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban megismerhetők •  ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik

More Related