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Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos

Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos. Ana Valencia, Julio 2010. Características principales. Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927. Enfermedad con herencia autosómica recesiva. Características principales.

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Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos

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Presentation Transcript

  1. Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010

  2. Características principales • Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

  3. Enfermedad con herencia autosómica recesiva. Características principales • Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

  4. Características principales • Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927. • Enfermedad con herencia autosómica recesiva. • Incidencia de 1/350.000 nacimientos.

  5. Características principalesCurso clínico • Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50) • El 90% de los pacientes presenta disfunción medular • En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) • - LMA / SMD • - Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico. Evolución de la Enfermedad Kutler, Blood 2003

  6. Características principalesSintomatología • Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos • 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico • Anomalías en dedos y brazos • Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas… • Problemas renales • Hiperpigmentación, manchas “café con leche” • Microcefalia y microftalmia • Retraso mental o dificultad en el aprendizaje • Dificultades gastrointestinales • Hipogonadismo sobre todo en varones

  7. Mecanismos moleculares X Mecanismos de reparación

  8. Mecanismos moleculares Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Cáncer mama / ovario hereditario Cáncer colorrectal hereditario Transformación neoplásica

  9. Mecanismos molecularesGenes implicados en reparación ADN Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N XPA - XPG Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia INESTABILIDAD CROMOSÓMICA BLM ATM Cáncer mama / ovario hereditario Cáncer colorrectal hereditario MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 BRCA1 – BRCA2

  10. Mecanismos moleculares Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)

  11. BRCA2 Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway D’Andrea, N Engl J Med 2010

  12. A G Ub B C F L D2 D2 M E BRCA1 FANCD1/BRCA2 Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway J N

  13. Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 1. FANCD1 / BRCA2 Fanconi BRCA2 -/- Fanconi BRCA2 -/+ - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas CONSEJO GENÉTICO Familiares BRCA2 -/+

  14. Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 2. FANCN Fanconi PALB2 -/- Familiares PALB2 -/+ - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas - Variante genética rara (1.5%) - Asociado a cáncer de páncreas CONSEJO GENÉTICO Familiares PALB2 -/+

  15. Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway 3. FANCJ Fanconi BRIP1-/- Familiares BRIP1-/+ - Fallo medular - Riesgo elevado LMA - Incidencia baja tumores sólidos - Variante genética rara (2%) - Asociado a cáncer de próstata (0,3%) CONSEJO GENÉTICO Familiares BRIP1 -/+

  16. Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano DEB/MMC Colcemid Fijación PHA 0h 24h 48h 70h 72h

  17. Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

  18. Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

  19. Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Paciente FA mosaico Paciente FA Paciente FA Reversión por mutación somática Expansión clonal por selección positiva TEST POSITIVO TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables hematológicas

  20. Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Test fragilidad NEGATIVO ¿Mosaicismo? Cultivo fibroblastos Búsqueda mutaciones

  21. A G B C F L M E J Ub N D2 D2 BRCA1 FANCD1/BRCA2 Pruebas diagnósticas WESTERN BLOT Anticuerpo FANCD2 Control negativo NT T FANCD2-Ub FANCD2 FANCD2 Fanconi NT T X FANCD2 FANCD2 CORE FA

  22. ¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!

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