UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOA FACULTAD DE MEDICINA U.A.S

1. UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOA FACULTAD DE MEDICINA U.A.S Barrón Aguirre Blanca Beatriz Barraza Varelas Roberto Amador Castillo Aguiar Karla Gaxiola Cervantes José Gildardo Govea Sosa Franguia Guerrero Tapia Judith Ochoa Morales Carlos Rafael Pérez Valenzuela Leonardo Quintero Beltrán Jesús Guadalupe

2. Índice • Fármacos anticoagulantes y antiplaquetarios. • Origen. • Clasificación. • Mecanismo de acción. • Indicaciones. • Contraindicaciones. • Dosis.

3. PLAQUETAS • Establecen el tapón hemostático inicial en sitios de lesión vascular. • También participan en reacciones que culminan en aterosclerosis y trombosis patológica, según señalan múltiples estudios efectuados en animales. • Así, se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural de la vasculopatía aterosclerótica .

4. Ácido acetilsalicílicoaspirina • 3.- En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa es el tromboxano a2, inductor lábil de agregación plaquetaria, y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción de tromboxano a2 mediante acetilación covalente de un residuo serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperoxico cíclico del tromboxano a2. • 1.- Los procesos que incluyen trombosis, inflamación, cicatrizacióny alergia están regulados por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan eicosanoides. • 2.- La inhibición de la síntesis de estos metabolitos es la base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre ellos analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos.

5. Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (7 – 10 días). • De este modo, las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en la función plaquetaria. • Cuando se toman 160mg de aspirina a diario se logra inactivación completa de la ciclooxigenasa plaquetaria. Por tanto, la aspirina tiene eficacia máxima como antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para otros efectos del fármaco.

6. Otros inhibidores de la biosíntesis de eicosanoidesse han valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los inhibidores de la tromboxano sintetasa. • Estos fármacos ofrecen la ventaja teórica de inhibir la producción de tromboxano a2 sin suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide antitrombótico producido por el endotelio vascular. • No obstante, esos fármacos permiten que se acumulen intermediarios de endoperoxido cíclicos, que por si solos estimulan la agregación plaquetaria. • Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y no se equiparan a la aspirina en términos de costo, seguridad y eficacia.

8. DIPIRIDAMOL - Persantine; vasodilatador que, en combinación con la warfarina, inhibe la formación de émbolos en válvulas cardiacas protésicas y, en combinación con la aspirina, reduce la trombosis en pacientes con enfermedades trombóticas. - Por si solo ofrece poco o ninguno beneficio, en realidad, en estudios en los cuales un régimen de dipiridamol más aspirina se comparo con esta última sola, aquel no proporciono efecto beneficioso adicional.

9. El dipiridamol interfiere con la función plaquetaria al incrementar la concentración celular de adenosina3’, 5’ – monofosfato (AMP cíclico). • Este efecto se encuentra mediado por inhibición de la nucleótido fosfodiesterasacíclica, o por bloqueo de la captación de adenosina, que actúa en los receptores A2 de esta ultima para estimular a la denilil ciclasa plaquetaria, o por ambos efectos.

10. El único uso recomendado en la actualidad del dipiridamol esta en la profilaxis primaria de tromboembolia en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; el fármaco se administra en combinación con warfarina.

11. TICOPLIDINA • 4.- De este modo, la ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del coagulo. • 5.- El efecto máximo solo se observa después de varios días luego de que la medicación se suspende. • 6.- Tal vez algún metabolito de la ticlopedina sea el compuesto antitrombotico activo, dado que el medicamento es relativamente ineficaz para inhibir la agregación plaquetaria cuando se añade a plaquetas in vitro, en comparación con sus efectos sobre plaquetas obtenidas de pacientes a quienes se trata con el fármaco, este ultimo no tiene efecto en el metabolismo de los eicosanoides. • 1.- Ticlid; es una tienopiridina que inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo trombastenico. • 2.-Interactúa con la glicoproteína plaquetaria IIb/IIa de una manera desconocida, para inhibir la unión del fibrinógeno a plaquetas activadas. • 3.-La glicoproteína IIb/Iia es un receptor del fibrinógeno que se enlaza a las plaquetas por medio de este ultimo para formar un tapón agregado, así permite la retracción del coagulo.

13. Actualmente la ticlopedina se utiliza para prevenir trombosis en casos de enfermedad vascular cerebral arteriopatíacoronaria. • Son efectos adversos hemorragia, nauseas y diarrea en 10% de los pacientes, así como neutropenia grave en alrededor del 1%, • Se recomienda la ticlopedina cuando hay intolerancia a la aspirina .

15. ANTICOAGULANTES PLASMATICOS • HEPARINAS

16. HEPARINA… * Anticoagulantes cuando se subministra por indicación aguda como IM, Trombosis venosa aguda, embolia pulmonar aguda. * Se inicia por vía IV y prosigue durante 4 a 5 días más. * NOen pacientes con trastornos hemorrágicos y en pacientes con endocarditis bacteriana subaguda, lesiones en el tubo digestivo, o en vías genitourinarias.

17. MECANISMO DE ACCIÓN • El efecto principal es su interacción con la antitrombina III y la trombina. • Inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina (angina inestable y trombosis venosa.)

18. ADMINISTRACIÓN IV (para IAM o angina inestable): Bolo IV de 5 000 U seguido por 1000 u/48hrs o más. Control por determinación de tiempo de tromboplastina parcial activada. 6 -12 y 24 horas después de la administración. Subcutánea: Inyección subcutánea 10 000 U /8hrs aplicada en diferentes lugares. Profilaxis en la tromboembolia quirúrgica: 5000U 8hrs antes de la operación y luego cada 12 horas / 7días.

19. Precauciones y efectos indeseables… • Hemorragia inducida por heparina. • Trombocitopenia inducida por heparina. • Trombosis por heparina • resistencia de heparina • Alergia • Sobredificacion de heparina • (sulfato de protomina al 1%)

20. INDICACIONES • IAM: profilaxis, bolo IV 5000U seguida por 1000u/hora. • Ayuda a prevenir trombosis arterial coronaria, trombosis mural y embolia general. • Se sigue administrando 48 hrs. • Pacientes con IC limítrofe se puede evitar la sobrecarga de sodio mediante Heparina cálcica (calciparine) 5 000 – 20 000 U en solución glucosada.

21. Angina inestable: • Para prevenir IAM, disminuye dolor anginoso, y los aspectos electrocardiográficos de isquemia. • Bolo IV de 5000U seguido de venoclisis de 1000U/hora. • La dosis se ajusta después de 6 hrs. • Seguir la administración durante 5-6 días. • Administrar aspirina 160 a 325 mg para evitar el rebote de angina al suspender la heparina.

22. Angioplastia coronaria • Trombosis venosa proximal • Embarazo: es el mas adecuado durante el embarazo pero puede producir osteoporosis a dosis mayores de 20 000 U durante mas de 5 meses.

23. Heparina no fraccionada ( HNF ) Heparina de bajo peso molecular (HBPm) Glucosaminoglucanes de pared vascular. Heparinoides de bajo peso molecular. HBPm de segunda generación Pentasacárido. Inhibidores naturales de Trombina Inhibidores directos sintéticos de Trombina Inhibidores de la formación de Trombina Antagonistas del receptor de Trombina. ANTICOAGULANTES PLASMATICOS

24. 1916 Jay Maclean descubre la Heparina. 1918 Howell y Holt comienzan trabajos clínicos. 1933 Charles y Scott : Métodos de extracción. 1935 Erik Jorpes : Define estructura química. 1938 Murray y Best: Primera serie de pacientes tratados. ( 335 pacientes ) 1941 Crafoord y Jorpes: Segunda serie ( 325 pacientes) HEPARINAS

25. 1970 HBPm tienen reducida actividad anti-IIa. Relación riesgo beneficio en animales es mejor que HNF. 1976 Primera evidencia in vivo que demuestra efecto antitrombótico con fragmentos de peso molecular menor, sin alterar TTP. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

26. Son cadenas de glicosaminoglicanes con residuos alternantes de D-Glucosamina y AcidosUronicos (Glucoronico o Iduronico) Se obtienen de fragmentar HNF por: 1. Despolimerización enzimática - Heparinasa 2. Despolimerización química utilizándo: Oxido Nítrico, Hidrólisis alcalina o dedoblamientoperoxidativo. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

27. Las fracciones tienen Pm de 4000 a 6000 daltons. 60% de los polisacáridos tienen entre 2000 y 8000 daltons de Pm. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

28. Menor ligazón a proteínas plasmáticas y las proteínas liberadas de la activación plaquetaria y células endoteliales Respuesta anticoagulante predictible Mecanismos para explicar ventajas farmacocinéticas

29. Menor ligazón a endotelio Mejor biodisponibilidad a bajas dosis Mecanismos para explicar ventajas Farmacocinéticas

30. Menor ligazón a Macrófagos Clearence dosis dependiente Mecanismos para explicar ventajas Farmacocinéticas

31. Menor ligazón a macrófagos Vida media larga Mecanismos para explicar ventajas farmacocinéticas

33. Farmacocinética - Parámetros 1. Volumen de distribución. 2. Depuración. 3. Vida Media ( t 1/2 ) 4. Tiempo promedio de residencia ( MRT ) 5. Tiempo para alcanzar concentración máxima (T max ) 6. Area bajo la curva ( AUC ) 7.Concentracion máxima ( A max ) HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

34. SANGRADO - Menor riesgo de sangrado que con HNF. - Riesgo existe pese a tener TP y TTP normales. - Protamina inactiva 100% actividad anti-IIa pero solo entre 40 y 70 % actividad anti Xa Efectos colaterales de HBPm

35. Trombocitopenia - Existe reacción cruzada ( 100% ) entre HNF y HBPm. - Menor riesgo que con HNF. - Formación de Anticuerpos dependientes de heparina es menor. Efectos colaterales de HBPm

36. Efectos Hepáticos - Elevación leve, transitoria y asintomática de enzimas hepáticas. - Hiperbilirrubinemia es rara Osteoporosis Hipoaldosteronismo con hiperkalemia Efectos colaterales de HBPm

37. HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Una Excelente alternativa Anti-Trombótica

38. ANTICOAGULANTES ORALES

39. UN POCO DE HISTORIA… El trébol coroso(trébol de olor, meliloto) se planto en las praderas de Dakota y Canadá porque florecía en suelo pobre y sustituía al maíz en ensilaje. 1924 Schofieldinformo de trastornos hemorrágicos en ganado vacuno, originado por la ingestión de esta planta. Roderickrastreo la causa: reducción toxica de la protrombina plasmática. 1939 campbell y Link identificaron el agente hemorrágico bishidroxicumarina. 1948se introdujo en raticida con este compuesto sintético. WAFARINA Wisconsin AlumniResearchFoundation. Sufijo derivado de cumarina. 1951 recluta militar sobrevivió a un intento de suicidio con WARFARINA fabricada para control de roedores.

40. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS • Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K • Los factores de la coagulación II,VII,IX,X así como proteínas anticoagulantes C Y S se sintetizan principalmente en hígado y no tienen actividad biológica a menos que se renueven 12 de los residuos de ac. Glutámico. • Se catalizan en el retículo endoplasmico rugoso mediante una proteína de 758 residuos. • La VITAMINA Kreducida debe regenerarse a partir de epóxido para carboxilación y síntesis sostenida de proteínas. • Los anticoagulantes orales bloquean esta acción.

41. VALORACIÓN DE LABORATORIO • Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de laboratorio. • Interrogatorio+ examen físico= ayuda para descubrir defectos en la hemostasia que hacen peligrosa la administración de anticoagulantes. • Déficiten factores de coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal, anormalidades vasculares…

42. El PT se cuantifica de una muestra y una muestra de plasma testigo. • El PT esta prolongado cuando las concentraciones funcionales de fibrinógeno, factor V o los factores dependientes de vitamina K, II, VII o Xestán disminuidos. Muestra en ayuno de 8 a 14 hrs. después de la última dosis de anticoagulante.…. • VARIACIONES EN RESULTADOS: • Recolección, transporte y almacenamiento de muestras. • Reactivo tromboplastina. • Método de recolección del coagulo. • Fuente de plasma testigo.

44. WARFARINA: • Anticoagulante oral empleado mas a menudo porque una sola dosis produce anticoagulación estable como resultado de su absorción oral excelente y su semidesintegración circulante durante 37 hrs. • Inactiva a la vitamina Ken los microsomas hepáticos por lo tanto interfiere en la formación de factores de coagulación dependientes de vitamina K entre ellos protrombina. • Se fijaen su totalidad a la albúmina plasmática y su semidesintegración dura 37 hrs., metabolización hepática y excreción por orina y heces. • Administrar 5 mg/día/5dias midiendo el tiempo de protrombina después 3 veces a la semana X 2 semanas.

45. Interacciones inhibitorias : • colestiramina • Barbitúricos • Fenitoína. • Fármacos potencializadores : • Alopurinol • Quinidina • Amiodarona. • Fármacos que disminuyen la degradación de WARFARINA: • Metronidazol • Cotrimazol • Cimetidina • Fármacos como la aspirina aumentan el riesgo de hemorragia!!!... • NO EN EMBARAZO. • NO PACIENTES ANCIANOS (trastornos hemorrágicos.)

46. INDICACIONES • IAM • Anticoagulación después del infarto. • Anticoagulación post infarto contra aspirina. • Angina inestable en reposo. • Tromboembolia venosa. • Fibrilación auricular en presencia de cardiopatía. • Embolia pulmonar. • Estenosis y regurgitación mitral. • Cardiopatía hipertensiva. • Cardiopatía isquémica. • Defectos en tabique IV. • Cardiopatía tirotóxica. • Válvulas cardiacas protésicas.

47. Los grupos que tienen antecedentes de HTA, cardiopatía isquémica o ICC constituyen a los pacientes con fibrilación auricular no valvular. Administrar WARFARINA en casos de alto riesgo y aspirina en bajo riesgo. Edad >65 años HTA, DM, ICC, EVC y ataques isquémicos transitorios. La WARFARINA es mucho mejor que la aspirina para reducir la frecuencia de EVC en pacientes de alto riesgo.

48. Válvulas cardiacas protésicas: • La WARFARINA es el tratamiento estándar, es lógico añadir un agente antiplaquetario a la WARFARINA (100mg de aspirina o dipiridamol 400mg/día). • En pacientes con válvulas mitrales biprotésicas el riesgo de tromboembolia es máximo durante los primeros 3 meses del periodo postoperatorio durante el cual se requiere WARFARINA.

49. DERIVADOS DE INDANDIONA: (miradon) esta disponible para uso clínico solo en EU tiene una cinética de acción similar a la WARFARINA, puede causar con mayor frecuencia efectos adversos. La FENINDIONA es muy utilizada en algunos países. DICUMAROL: El primer anticoagulante oral aislado, primero en utilizarse en clínica, en actualidad rara vez se usa por su lentitud al absorberse y sus efectos adversos gastrointestinales. Dosis sostén de 25 a 200mg/d Su inicio de acción es en 1 a 5 días y su efecto dura hasta 10 días después de la interrupción.

50. FENPROCUMON, ACENOCUMAROL, BISCUMACETATO DE ETILO Estos compuestos son difíciles de obtener en EU; se prescriben en Europa. El FENPROCUMON (marcumar) tiene una vida plasmática media de 5 días mas que la WARFARINA, inicio de acción mas lento y duración mas prolongada 14 días. dosis de 0.75-6mg/día. ACENOCUMAROL (nicumalona) tiene vida media breve (10-24 hrs.) efecto mas rápido en PT y menor duración de acción (2 días). Dosis de 1 – 8 mg/día BISCUMACETATO DE METILO: rara vez se usa…