AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 - Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld

1. AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 -Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld

2. RL 2001/20/EG � Implementierung in das AMG Die 3 Ebenen der Implementierung: 12. Novelle zum AMG, �� 25 (5), 40 bis 42, 67 (Deutscher Bundestag Drucksache 15/2350 vom 14.01.04  zur Drucksache 15/2109 vom 01.12.03) Verordnung nach � 42 AMG ( 1. Entwurf vom 02.09.03) www.bmgs.de 3. Bekanntmachung des BfArM zur klinischen  Pr�fung von Arzneimitteln am Menschen (1. Entwurf Mitte M�rz 04 unter www.bfarm.de)

3. Entwurf 12. Novelle zum AMG Genehmigungsantrag bei der BOB � 42 (2) AMG ? Beantragung durch Sponsor bei der zust�ndigen BOB ? Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung ben�tigt, insbesondere Ergebnisse der analytischen Pr�fung Ergebnisse der pharmakologisch- toxikologischen Pr�fung den Pr�fplan die klinischen Angaben zum AM einschlie�lich der Pr�ferinformation .

4. Entwurf 12. Novelle zum AMG Versagungsgr�nde � 42 (2) AMG Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn ? die vorgelegten Unterlagen unvollst�ndig sind ? die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum AM und der Pr�fplan einschlie�lich der Pr�ferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen ? oder die in � 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in Nr. 8 geregelten Anforderungen nicht erf�llt sind.

5. Entwurf 12. Novelle zum AMG Fristen f�r die Erteilung der Genehmigung � 42 (2) AMG ? Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zust�ndige BOB im impliziten Genehmigungsverfahren dem Sponsor innerhalb von h�chstens 30 Tagen nach Eingang der Antragsunterlagen keine mit Gr�nden versehenen Einw�nde �bermittelt. ? Wenn der Sponsor auf mit Gr�nden versehene Einw�nde den Antrag nicht innerhalb einer Frist von h�chstens 90 Tagen entsprechend abge�ndert hat, gilt die klinische Pr�fung als abgelehnt.

6. Entwurf 12. Novelle zum AMG Fristen f�r die Erteilung der Genehmigung � 42 (2) AMG ? Im Falle des expliziten Genehmigungsverfahrens darf die klinische Pr�fung nur begonnen werden, wenn die BOB dem Sponsor eine schriftliche Genehmigung erteilt ? die Entscheidung �ber den Antrag ist durch die BOB innerhalb einer Frist von h�chstens 60 Tagen zu treffen ? F�r die Pr�fung xenogener Zelltherapeutika gibt es keine zeitliche Begrenzung f�r den Genehmigungszeitraum

7. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 � 6 (1) Einreichung eines ordnungsgem��en Antrages  durch den Sponsor � 8 (2) Bei Unvollst�ndigkeit innerhalb von 10 Tagen  Nachforderung von Unterlagen durch die BOB Erg�nzung der Unterlagen oder Begr�ndung f�r das Fehlen durch den Sponsor innerhalb von 14 Tagen Die Frist von maximal 30-Tagen f�r die Entscheidung der BOB beginnt mit dem Eingangsdatum der nachgeforderten Unterlagen bei der zust. BOB Werden vom Sponsor innerhalb von 14 Tagen die Unterlagen nicht nachgereicht, gilt der Antrag als zur�ckgenommen.

8. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03  � 8 (1) Fristen im Verfahren � 8 (1) Inhaltliche Pr�fung des Antrages und ggf.  Mitteilung von Einw�nden innerhalb von 30 Tagen  (implizite Genehmigung) Einmalige �nderung des Antrages durch den Sponsor innerhalb  von 90 Tagen m�glich Erteilung der schriftlichen Genehmigung oder Ablehnung  innerhalb von 15 Tagen nach Eingang des ge�nderten Antrags Erg�nzt der Sponsor innerhalb der 90 - Tagefrist nicht die  Unterlagen, gilt der Antrag als zur�ckgenommen.

9. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 � 8 (4) Fristen im Verfahren F�r klinische Pr�fungen, die dem expliziten Genehmigungsverfahren gem. � 42 (2) AMG unterliegen, gilt eine Frist von 60 Tagen Pr�farzneimittel unter Teil A des Anhangs der VO (EWG) Nr. 2309/93 fallen AM deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder tierischen Ursprungs enth�lt oder zu ihrer Herstellung derartige Bestandteile erfordern AM mit genetisch ver�nderten Organismen 60 (90) (180) Tage AM, die somatische Zelltherapeutika oder Gentransfer Arzneimittel sind 60 (90) (180) Tage Xenotherapeutika keine Frist

10. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03  � 8 (3) Fristen im Verfahren ? F�r Nachfolgestudien in Phase 1, bei denen sich � die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualit�t � die Unterlagen zur pharmakologisch- toxikologischen Pr�fungen nicht ge�ndert haben gilt f�r die BOB eine Frist von maximal 14 Tagen

11. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Qualifizierte Entscheidungen und Einhaltung der kurzen Fristen durch die BOB sind nur m�glich, wenn die Antr�ge formal �bersichtlich und hinsichtlich ihrer Struktur weitgehend harmonisiert sind die erforderlichen Informationen, d.h. die Daten zu den entscheidenden Ergebnissen enthalten und diese Daten tabellarisch und soweit  sinnvoll grafisch dargestellt sind

12. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Die Antr�ge sollten den harmonisierten Anforderungen der Leitlinie ENTR/F2/BL D (2003) 2nd revision 13.02.04 entsprechen. �Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities in the European Union, notification of substantial amendments and declaration of the end of a clinical trial�

13. Anforderungen an den Genehmigungsantrag RVO � 6 (3) Vom Sponsor oder seinem Beauftragten unterzeichnetes Begleitschreiben Eudract-Nummer mit Best�tigung der Erteilung Antragsformular nach Annex 1 der Anleitung Pr�ferinformation Angaben zum Pr�fpr�parat: Herstellungserlaubnis des pharmazeutischen Unternehmers Einfuhrerlaubnis, soweit zutreffend

14. Anforderungen an den Genehmigungsantrag RVO � 6 (3) 5. Angaben zum Pr�fpr�parat (Forts.) c) IMPD Unterlagen zur Qualit�t und Herstellung Unterlagen �ber die pharmakologisch-toxikologischen Pr�fungen Klinische Angaben Muster der Kennzeichnung des/der Pr�fpr�parates/-e Ergebnisse von gleichzeitig oder zu einem fr�heren Zeitpunkt durchgef�hrten klinischen Pr�fungen 6. Bezeichnung und Anschrift der federf�hrenden EK; Bezeichnung und Anschrift und Anschrift der zu-st�ndigen Beh�rden anderer Staaten, in denen die klinische Pr�fung durchgef�hrt wird; 7. Soweit zutreffend, sonstige gem�� den Anleitungen der Europ�ischen Kommission zu �bermittelnden Unterlagen.

15. Anleitung zum Genehmigungsantrag 4.1.5 Investigators Brochure (CPMP/ICH/135/95 NfG on GCP) 4.1.6 Investigational Medicinal Product Dossier 4.1.6.1 Full IMPD 4.1.6.1.1 Quality data 4.1.6.1.2 Non-clinical pharmacology and  toxicology data 4.1.6.1.3 Previous clinical trial and human  experience data 4.1.6.1.4 Overall risk and benefit assessment 4.1.6.2 Simplified IMPD

17. Anleitung zum Genehmigungsantrag Vereinfachtes IMPD ? wenn Pr�fpr�parat in einem Mitgliedsstaat der  EU eine Zulassung hat und entsprechend der  Zulassung eingesetzt wird ? wenn im betroffenen Mitgliedsstaat bereits fr�her  eine klinische Pr�fung mit dem Pr�fpr�parat  genehmigt wurde (???)

18. Anforderungen an den Genehmigungsantrag 3. Bekanntmachung des BfArM, PEI und der  zust�ndigen Beh�rden sowie des Arbeitskreises medizini- scher der EKs) zur klinischen Pr�fung von  Arzneimitteln am Menschen Umsetzung der Vorgaben der europ�ischen  Leitlinien zum Genehmigungsantrag bei der  zust�ndigen Beh�rde (BOB) Formale und inhaltliche Anforderungen  an die mit dem Genehmigungsantrag vorzulegenden Unterlagen in Abh�ngigkeit vom  Stand der Entwicklung der Pr�fpr�parate bzw.  von deren Zulassungsstatus

19. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollst�ndiges IMPD ? Anforderungen sind abh�ngig von der Art des Arzneimittels dem Entwicklungsstand / der Phase der klinischen Pr�fung der Patientenpopulation der Art und Schwere der Erkrankung ? Art und Dauer der Behandlung Grundsatz: Aufgelistete Untersuchungen sind nie schematisch abzuarbeiten; sind Vorgaben im konkreten Fall aus methodischen, wissenschaftlichen oder ethischen Gr�nden nicht durchf�hrbar bzw. nicht erforderlich, so ist dieser Sachverhalt zu begr�nden.

20. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen zur pharmazeutischen Qualit�t ? Chemisch - pharmazeutische Unterlagen f�r  jedes P�fpr�parat erforderlich ? Strukturierung der Unterlagen analog CTD, d.h.  separate Teile f�r Wirkstoff und Pr�parat ? z. Zt. Erarbeitung differenzierter Anforderungen  an die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualit�t  in Abh�ngigkeit vom Entwicklungsstand des  Pr�farzneimittels (Phase I bis III der klinischen  Pr�fung)

21. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik ? Die als Basis f�r den pr�klinischen Teil des IMPD  erforderlichen Studien sind in relevanten EU-  Guidelines vorgegeben ? Alle Studien sind nach aktuell akzeptablem Stand von  �state-of-the-art�- Protokollen durchzuf�hren. ? Das Testmaterial sollte repr�sentativ f�r die vor- gesehene klinische Pr�fung, und hinsichtlich  Verunreinigungen qualitativ und quantitativ aus- reichend charakterisiert sein.

22. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik Dokumentation Methoden Ergebnisse Bewertung Format f�r die tabellarischen Darstellung der Angaben: Es werden die Tabellenvorlagen aus der Notice to appli-cants empfohlen.(Nonclinical summaries � templates according to Appendix B: Notice to Applicants, Module 2.6 Nonclinical Summary)

23. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik Dokumentation der f�r die betreffende klinischePr�fung relevanten Untersuchungen Methoden Bezeichnung, Art, Methodik des verwendeten Testsystems, Ar/Stamm (in vivo) bzw. Zell- bzw. Bakterientyp, Geschlecht und Anzahl/Behandlungsgruppe, Art und Dauer der Anwendung sowie Nachbeobachtung Darreichungsform (Vehikel, Art der Formulierung) Dosis/kg

24. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik Dokumentation Ergebnisse Beschreibung des beobachteten Befundes(ggf. inklusive Schweregrad) Messparameter (quantitative Angaben inklusive Normalwerte, Angabe der statistischen Tests, prozentuale Angaben im Vergleich zur Kontrolle) Dosis-Konzentrations-Beziehungen von in vitro-Befunden Dosis-Wirkungs-Beziehungen von in vivo-Befunden Dosis-Effekt-Beziehungen mit Angabe der Anzahl der Tiere, bei denen der Befund auftrat Angaben zu �no level effects� Zeit-Wirkungs-Beziehungen

25. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik Dokumentation der f�r die betreffende klinischePr�fung relevanten Untersuchungen Bewertung Kritische Analyse und Bewertung der Daten insbesondere bez�glich der Sicherheit des Pr�fpr�parates f�r die Anwendung in der vorge-sehenen klinischen Pr�fung unter Bewertung folgender Aspekte: Dosisabh�ngigkeit Schweregrad Geschlechts- und artspezifische Unterschiede Dauer des Effekts Zugrundeliegender Mechanismus Dosis bzw. Exposition bei der die Effekte auftreten un deren Bedeutung f�r die vorgesehene Anwendung am Menschen

26. Vollst�ndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik Dokumentation(nach Anleitung Anhang 2 Nr. 2.2.1.1; 2.2,2.1; 2.2.3.1) Liste aller pr�klinischen Untersuchungen  mit der Pr�fsubstanz / dem Pr�fpr�parat: Art der Studie Test System (in vitro, in vivo) Tierart / Tierstamm Geschlecht (Anzahl/Gruppe) Applikation/Darreichungsform Dosierungen und Dauer der Verabreichung Code der Studie GLP-Status relevante Ergebnisse

27. Genehmigungsantrag klinische Pr�fungAnforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinik

28. Pharmakodynamik prim�re und sekund�re Pharmakodynamik Sicherheitspharmakologie CPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals ZNS kardio-vaskul�res System  CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals respiratorisches System zus�tzliche Systeme, abh�ngig von den Eigenschaften des  Wirkstoffs: Nieren- und harnableitendes System autonomes NS Gastrointestinalsystem andere Funktionssysteme

29. Pharmakodynamik prim�re und sekund�re Pharmakodynamik Sicherheitspharmakologie CPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals ZNS kardio-vaskul�res System  CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals respiratorisches System zus�tzliche Systeme, abh�ngig von den Eigenschaften des  Wirkstoffs: Nieren- und harnableitendes System autonomes NS Gastrointestinalsystem andere Funktionssysteme

30. Anforderungen an die Unterlagen zur Pr�klinikCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials

31. Akute Toxizit�t - �single dose toxicity`Eudralex Vol 2 B  2 Tierarten, gleiche Anzahl beiderlei Geschlechts: 1 Anwendungsart soll der f�r die klinische Pr�fung am Menschen vorgesehnen Anwendung entsprechen, 1 Anwendungsart soll iv. bzw. geeignet sein, die Substanz unver�ndert in den Kreislauf bringen Bei Nagetieren sollte die approximative Letalit�t quantitativ und deren Dosisabh�ngigkeit bestimmt werden.

32. Toxizit�t bei wiederholter AnwendungCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.TrialsCPMP/ICH/300/95: NfG on Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent  and Non-Rodent Toxicity Testing)CPMP/SWP/1042/99 corr.: NfG on Repeated Toxicity

33. Genotoxizit�t CPMP/ICH/286/95 mod. NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human ClinicalTrials CPMP/ICH/142/95NfG on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regu-latory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals CPMP/ICH/174/95NfG on Genotoxicity: Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals

34. ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals

35. ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals Frauen im generativen Alter: Phase I: Fertilit�t, Studien zur embryonalen Entwicklung, Toxizit�t auf die reproduktiven Organe (Ergebnisse der Pr�fungen zur Toxizit�t bei wiederholter Anwendung) Genotoxizit�t in vitro und in vivo Phasen 2 und 3: vollst�ndige Studien zur reproduktiven Toxizit�t, einschlie�lich peri- und  postnatale Studien, Genotoxizit�t in vitro und in vivo Frauen mit effektiver kontrazeptiver Kontrolle und sorgf�ltiger �berwachung: ggf. Einbeziehung in Phase I- und II-Studien auch ohne vollst�ndige  Studien zur Reprotoxizit�t

36. PharmakokinetikCPMP/ICH/384/95 NfG on Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in  Toxicological Studies

37. Vollst�ndiges IMPD  Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen ENTR/F2/BL Europ�ische Leitlinie zum Genehmigungsantrag Attachement 4 Headings for clinical trial and previous human experience data 1. Klinische Pharmakologie 1.1 Pharmakodynamik 1.1.1 kurze Zusammenfasssung 1.1.2 Mechanismus der prim�ren Wirkung 1.1.3 sekund�re pharmakologische Effekte

38. Vollst�ndiges IMPD  Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 1.2. Klinische Pharmakokinetik 1.2.1 kurze Zusammenfasung 1.2.2 Absorption 1.2.3 Distribution 1.2.4 Elimination 1.2.5 Pharmakokinetik aktiver Metaboliten 1.2.6 Plasma-Konzentrations-Effekt- Beziehungen 1.2.7 Dosis und Zeitabh�ngigkeiten 1.2.8 spezielle Patientenpopulationen 1.2.9 Interaktionen

39. Vollst�ndiges IMPD  Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2. Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2.1 kurze Zusammenfassung 2.2 �bersicht zur Sicherheit und Wirksamkeit 2.3 Studien an gesunden Probanden 2.4 Studien an Patienten 2.5 vorherige Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2.6 Nutzen-Risiko-Bewertung

40. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollst�ndiges IMPD Zusammenfassende Risiko-Nutzen- Bewertung des aktuellen Kenntnisstandes zur pharmazeutischen Qualit�t, zur pr�klinischen Pharmakologie und Toxikologie zu bisherigen klinischen Pr�fungen des Wirkstoffs unter Ber�cksichtigung der im Pr�fplan vorgesehenen Dosierung, Behandlungsdauer, Ein- und Ausschlusskriterien, zu beachtender Risiken sowie der Zielstellung des Pr�fplans

43. EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting 1) Progressing during February with following priorities: Electronic sponsor CT Application Form Printed forms Registration and Log-in Enter Data in EudractCT DB Amendments End-of Trial Inspection Data Queries

44. EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting Integration Test1st March 2004 � 10 days Public availability of EudractCT numbersMid March 2004 User Acceptance Test(Sponsor and MSCA representatives)Mid March 2004 Training and Development of production systemDuring April Live Access to systemBy 30th April 2004

46. Entwurf der Rechtsverordnung �nderung der Durchf�hrung der klinischen Pr�fung � 9 �nderungen der Studiendurchf�hrung, die geeignet sind, 1. sich auf die Sicherheit der Pr�fungsteilnehmer/-innen auszuwirken, 2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Pr�fung gest�tzt wird, oder die wssenschaftliche Aussagekraft der Studie zu beeinflussen, 3. die Art der Leitung oder Durchf�hrung der Studie wesentlich zu ver�ndern, 4. die Qualit�t oder Unbedenklichkeit der Pr�fpr�parate zu beeintr�chtigen, legt der Sponsor der zust�ndige BOB unter Angabe des Inhalts und der Gr�nde f�r die �nderung zur Genehmigung vor.

47. Entwurf der Rechtsverordnung �nderung der Durchf�hrung der klinischen Pr�fung ? Inhaltliche Pr�fung des �nderungsantrages und ggf. Mitteilung von begr�ndeten Einw�nden innerhalb von h�chstens 20 Tagen bei impliziter Genehmigung bzw. h�chstens 35 Tagen bei expliziter Genehmigung ? BOB kann den von Sponsor auffordern, die von ihm vorgeschlagenen �nderungen nach ihren Ma�gaben zu modifizieren

48. Entwurf 12. Novelle zum AMG, � 42a R�cknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die Genehmigung ist zur�ckzunehmen, wenn nachtr�glich bekannt wird, dass einer der Versagungsgr�nde des � 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 1- 3 ? unvollst�ndige Unterlagen ? vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse; die Pr�fung ist ungeeignet, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels zu erbringen ? Anforderungen unter � 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs.4 (klinische Pr�fung bei Minderj�hrigen)und � 41 (besondere Voraussetzungen der klinische Pr�fung bei kranken Personen) sind nicht erf�llt bei der Erteilung vorgelegen hat;

49. Entwurf 12. Novelle zum AMG, � 42a R�cknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die Genehmigung ist zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgr�nde des � 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 2 ? vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse oder Nr. 3, soweit dieser � 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 oder 2 betrifft ? Sponsor oder Vertreter des Sponsors innerhalb der EU nicht mehr vorhanden ? Nutzen-Risiko-Relation �rztlich nicht mehr vertretbar nachtr�glich eingetreten ist. In diesen F�llen kann auch das Ruhen der Zulassung befristet angeordnet werden.

50. Entwurf 12. Novelle zum AMG, � 42a R�cknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die zust�ndige BOB kann die Genehmigung widerrufen, wenn die Gegebenheiten der klinischen Pr�fung nicht mit den Angaben im Genehmigungsantrag �bereinstimmen oder wenn sie Kenntnisse erlangt, die Anlass zu Zweifeln an der Unbedenklichkeit oder der wissenschaftlichen Grundlage der klinischen Pr�fung geben. In allen F�llen kann auch das Ruhen der Genehmigung befristet angeordnet werden.