Epidemiología del dengue: Parte II

1. Epidemiología del dengue: Parte II SCOTT B HALSTEAD, MD Director, Investigación Iniciativa de vacunación pediatría dengue

2. Epidemiología • Factores de riesgo para enfermedad severa. • Infección secuencial de dengue (incluye estructura antigénica del virus) • Raza • Edad • Factores genéticos del huésped • Status nutricional • Sexo

3. Raza • Caucásico y asiático vs africano. Al menos 5:11,2 • Guzman MG et al. AJTMH 42:179-184, 1990. • Halstead SB et al AJTMH 65:180, 2001

4. Negros son relativamente resistentes a la enfermedad de dengue severa • Un gen humano de resistencia parece explicar la observación de que a pesar de que todos los tipos de virus del dengue circulan en África no se han reportado casos de FHD/SCD o brotes de FD.

5. Raza – brote en Santiago de Cuba, 1997

7. Anticuerpos neutralizantes de dengue por edad en 210 niños residentes de Puerto Príncipe, Haití, 1996 N =(46) (40) (36) (41) (27) (13) (10) (4)

8. Edad

9. FHD – Efecto de la edad, 1981 brote cubano Tasas de ataque y fatalidad de casos de FHD/SCD Cuba,1981 Edad (años) GUZMAN MG et al. Int J Infect Dis 6:18, 2002

10. Fragilidad capilar Edad (años) Gamble J et al. Biochem Soc Med Res Soc 98:211-6, 2000.

11. Asociaciones genéticasResistencia a susceptibilidad HLA1: HLA-A*0207 HLA-A*0203 HLA-B*51 HLA-B*52 HLA A24 HLA A33 Vit D2: t alelo/352 FcRγII3: DCSIGN4: promotor CD 209 TNFα5: TNF 308 1. Loke H et al. JID 184:1369-73, 2001 2. Stephens HA et al. Tissue Antigens 60:309-318, 2002. 3. Loke H et al. AJTMH 67:102-6, 2001 4. Sakuntabthai A et al. Nat Genetics 37:507-13, 2005 5. Fernandez-Mestre MT et al. Tissue Ag 64:468-72, 2004

12. Estado nutricional

13. Estado nutricional de casos de FHD vs controles

14. Efecto dele stado nutricional sobre la severidad de la enfermedad de dengue1 Niños bien nutridos: altamente susceptible a enfermedad severa Desnutridos: protegidos contra enfermedad severa (desnutrición proteico-calórica grado 2 y 3) 1. Thisyakorn U et al. CID 16:295-297, 1993

15. Sexo

16. Razón de sexo por síndrome de dengueHospital Infantil de Bangkok, 1962-64

17. FHD/SCD durante infecciones primarias de dengue.

18. FHD/SCD en lactantes, idéntico pero más severo que FHD/SCD en niños • Tasa de fatalidad de casos incrementada, reanimación requiere más líquidos por kg de peso corporal que en niños mayores con infección secundaria. • Hung NT et al AJTMH 72:370, 2005 • Citoquinas circulantes y niveles de citoquinas durante la fase aguda son similares a las de niños mayores durante infecciones secundarias. • Hung NT et al JID 189:221, 2004

19. SCD en un lactante de 6 meses de edad con hepatomegalia. Vietnam.

20. FHD/SCD en lactantes

21. Relación de FHD/SCD en lactantes con pérdida de anticuerpos maternos Anticuerpos Log2 catabolismo de anticuerpos maternos Protección Fomenta Edad (meses)

22. ¿Por qué los anticuerpos maternos fomentan la enfermedad de dengue? Rol central de macrófagos apoyando las infecciones de dengue en humanos

23. Virus del dengue se adaptan para crecer en células dendríticas, monocitos y macrófagos. Infección de macrófagos en dengue (I) Completado con anticuerpos anti virus del dengue entran a células portadoras de FcR con gran eficiencia.

24. Fomento inmune de la infección de dengue(Anticuerpo-Dependiente Fomento) • En presencia de anticuerpos de • dengue ADE: • tasa incrementada de infección • incremento del número de células • infectadas. • incremento de la producción de • virus por la células.

25. ADE en dengue humano: Carga viral DEN y severidad de la enfermedad

26. DEN 3 Viremia ●--● SCD ▲- ▲FHD □--□ FD LIBRATY DH et al JID 185:1213, 2002

27. Severidad de la infección correlaciona con infección celular

28. Distribución esquemática de virus dengue 2 en sangre y tejidos de 31 monos rhesus.

29. Inmunopatogénesis de FHD/SCD

30. En áreas endémicas, brotes anuales de FHD/SCD difieren en severidad y extensión.

31. Myanmar: variación de tasas de fatalidad de casos

32. Virus del dengue, Bangkok 1973- 2001 Ocurrencia estacional de infección de dengue confirmados serológicamente y serotipos de dengue en el Instituto de Salud Infantil, Reina Sirikit entre 1973-2001 Año

33. ¿Por qué? • Posible efecto de • ADE • Inmunidad heterotípica • Remplazo de serotipos • Extinciones de Clade • Estas posibilidades han sido exploradas en modelos matemáticos, la mayoría basados en datos epidemiológicos del Hospital de Bamkok o de todo Tailandia.

34. Efecto de ADE sobre ciclos epidémicos • “Fortalecimiento de la infección puede generar un complejo y persistente conducta epideémica cíclica o caótica…. y coexistencia de múltiples cepas” • Ferguson N et al. The effect of antibody-dependent enhancement on the transmission dynamics and persistence of mutiple-strain pathogens.Proc Natl Acad Sci USA 96:790-4, 1999

35. Efecto de inmunidad heterotípica sobre ciclos epidémicos • Ciclos epidémicos de 8-10 años son acompañados por extinciones de clados. • Modelos matemáticos sugieren que la inmunidad heterotípica es la responsable. • Adams B et al PNAS 103: 14234-9, 2006

36. Reemplazo de serotipo • DENV -1 remplazó a DENV 2, 3, 4. ¿Relacionado a evento estocástico debido a la baja transmisión en 1999-2000? • Thu HM et al. Myanmar denge outbreak associated with displacement of serotypes 2, 3 and 4 by dengue 1. Emerg Infect Dis 10:693-7, 2004.

37. Extinciones de clade debido a eventos estocásticos • En Myanmar, clades B y C de genotipo I DENV -1 circuló con clade A genotipo III durante los 1990s. Después de 1998, clade A desapareció dejando sólo clades B y C. • Thu HM et al Lineage extinction and replacement in dengue type 1 virus populations are due to stochastic events rather than to natural selection. Virol 336:163-72, 2005. • En Tailandia, clades de DENV -3 circulante antes de 1992, desapareció y fue reemplazado por dos linajes con ancestro común. ¿Extinciones tempranas, 1963,1973? • Wittke V et al. Extinction and rapid replacement of strains of dengue 3 virus during an interepidemic period. Virol 301:148-156, 2002.