Capacitação em diagnóstico e tratamento do Dengue e da FHD. Pedro J. Vilaça

1. Capacitação em diagnóstico e tratamento do Dengue e da FHD. Pedro J. Vilaça Médico Infectologista e Epidemiologista COVISA – SMS / PMSP 2007

2. INTRODUÇÃO • Doença infecciosa febril aguda, de etiologia viral e evolução benigna na maioria das vezes. • Atualmente é a mais importante arbovirose que afeta o ser humano, e constitui-se em sério problema de saúde pública no mundo. • Sinonímia: febre quebra ossos. • Origem do termo: “melindre”, “manha” (do espanhol)

3. 35° N 35° S Distribuição mundial da Dengue e de seu vetor. Ano de 2003. Fonte: OMS

4. II – HISTÓRICO • Primeiro relato: final do século XVIII no Sudoeste Asiático (Ilha de Java). • 1779 – 1780: descrição da primeira epidemia nas Américas (Filadélfia) por Benjamin Rush. • 1903: demonstração da transmissão da doença através do mosquito A. aegypti • 1944: isolamento do vírus por Sabin, com a caracterização de dois sorotipos

5. II – HISTÓRICO • 1950: Primeiros casos descritos de FHD (Filipinas e Tailândia) • 1956: Hammon estabelece a caracterização de dois novos sorotipos do vírus da dengue • 1958: Brasil recebe da OMS o certificado de erradicação do A. aegypt • 1960-70: ressurgimento do vetor nas Américas após sua quase erradicação nas décadas anteriores. • Década de 90: Intensificação das epidemias pelo país.

6. Sorotipos Circulantes no Brasil – 2006 – MS/SVS Fonte: SVS/MS

7. Dengue: situação nos Estados brasileiros em novembro de 2006

8. BASES EPIDEMIOLÓGICAS Fatores de Transmissão

9. Número susceptíveis Densidade vetorial Circulação vetorial Hiperendemicidade Idade Sexo Raça Nutrição Infecção secundária Resposta hospedeiro Epidemiológico Individual Viral Virulência cepa Sorotipo CENÁRIO DE RISCO PARA DENGUE

10. Condições Ambientais Homem DENGUE Vírus Vetor Condições Sociais

11. Fatores Ambientais • Latitude: entre 35°N e 35°S • Altitude: inferior a 2.200 • Variação de Temperatura : 15° a 40°C

12. Fatores Sociais • Densidade Populacional: moderada a alta. • Padrões de assentamento: urbanização não planejada, alta densidade demográfica. • Condições sócio-econômica. • Período diurnos de inatividade dentro de casa. • Crenças e conhecimento acerca da doença

13. Fatores Sociais • Habitação • Tela inadequada ou ausente • Inexistência de água encanada • Recipientes e caixa d’água destampada • Coleta de lixo • Lixeiras inadequadas; • Coleta inadequada ou inexistente; • Pequenos recipientes descartados; • Pneus, etc

14. Fatores de risco associado ao hospedeiro • Sexo; • Idade; • Condições Imunológicas; • Profissão

15. Fatores de risco associado ao Agente Infectividade Patogenicidade Virulência

16. Agente Etiológico: • É um vírus RNA. • Arbovírus do gênero Flavivírus, pertencente à família Flaviviridae. • São conhecidos quatro sorotipos (DEN1, DEN2, DEN3, DEN4). • Reservatório: • A fonte da infecção e reservatório vertebrado é o ser humano. Foi descrito na Ásia e na África um ciclo selvagem envolvendo macacos.

17. Fatores de risco associados ao Vetor • Abundância de Criadouros; • Densidade de fêmeas adultas; • Freqüência de alimentação; • Preferência de hospedeiro; • Disponibilidade de hospedeiro • Suscetibilidade inata a infecção

19. Vetores: • São mosquitos do gênero Aedes. A espécie Aedes (Stegomnya) aegypti é a mais importante na transmissão da doença, e também pode ser transmissor da Febre Amarela Urbana. • O Aedes albopictus, já presente nas Américas, e com ampla dispersão na região Sudeste do Brasil, é o vetor de manutenção da dengue na Ásia, mas até o momento não foi associado à transmissão da dengue nas Américas.

20. O VETOR • Trata-se de um artrópode bem adaptado a convivência com humanos. • Preferência pelo intra e peridomicílio. • Distribui-se praticamente em todas as regiões compreendidas entre os trópicos de câncer e capricórnio. • Picam preferencialmente nas duas primeiras horas da manhã e ao final da tarde.

21. Utiliza diversos tipos de criadouros, cuja água independe da chuva. • O aumento da temperatura e da umidade aumentam seu tempo de vida, sua reprodutibilidade e diminuem o tempo necessário para se tornarem vetores infectantes. • Somente as fêmeas realizam a hematofagia. • Transmissão vertical rara. • Raio de vôo: 30-35 metros.

22. DENGUE: A DOENÇA

23. Transmissão: • A transmissão se faz pela picada dos mosquitos Aedes aegypti (fêmea), no ciclo ser humano - Aedes aegypti - ser humano. • Após um repasto de sangue infectado, o mosquito está apto a transmitir o vírus, depois de 8 a 12 dias de incubação extrínseca. • Não há transmissão por contato direto de um doente ou de suas secreções com uma pessoa sadia, nem de fontes de água ou alimento.

24. Período de Incubação: • Varia de 3 a 15 dias, sendo em média de 5 a 6 dias. • Período de Transmissibilidade: • Compreende dois ciclos: um intrínseco (ser humano), e outro extrínseco, (vetor). • A transmissão do ser humano para o mosquito ocorre enquanto houver presença de vírus no sangue do ser humano (período de viremia). • Uma vez infectado, o mosquito transmitirá o vírus até o final de sua vida (6 a 8 semanas).

25. Período de incubação extrínseco Doença Transmissão do vírus do Dengue Mosquito pica / Mosquito pica / Transmite vírus Adquire vírus Período de incubação intrínseco Viremia Viremia 0 5 8 12 16 20 24 28 DIAS Doença Ser humano 1 Ser humano 2 Fonte: adaptado de www.cdc.gov/

26. Imunidade e Susceptibilidade: • A suscetibilidade ao vírus da dengue é universal. • A imunidade é permanente para um mesmo sorotipo (homóloga). Entretanto, a imunidade cruzada (heteróloga) existe temporariamente. • A fisiopatogenia da resposta imunológica à infecção aguda por dengue pode ser primária e secundária. • A resposta primária se dá em pessoas não expostas anteriormente ao flavivírus, e o título dos anticorpos se eleva lentamente. • A resposta secundária se dá em pessoas com infecção aguda por dengue, mas que tiveram infecção prévia por flavivírus, e o título de anticorpos se eleva rapidamente, atingindo níveis altos.

27. Replicação inicial em fibroblastos e cél. Dendríticas locais. • Início da migração para linfonodos regionais • Grande replicação viral em linfonodos regionais. • Liberação das novas cópias virais para circulação: VIREMIA • Resposta Imunológica (IgM) • Início da neutralização das partículas virais. • Fagocitose viral • Circulação viral em monócitos e linfócitos periféricos. • Resolução da infecção • Fase de convalescença INFECÇÃO INFECÇÃO MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 DIAS ISOLAMENTO VIRAL TESTES SOROLÓGICOS (ELISA) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16..........................90 DIAS

28. Principais elementos na fisiopatogenia da infecção pelo vírus da Dengue: • Extravasamento vascular (vascular linkeage) • Plaquetopenia: • Ação direta na MO:  produção • Aumento do consumo plaquetário • Destruição mediada por imunocomplexos

29. Interação Vírus + Ptns. Ativadoras Ativação da Resposta Inflamatória Liberação de Mediadores (citocinas) Inflamatórios • Óxido Nítrico • Interferon  • TNF- • Interleucinas 6 e 10 DENV EXTRAVASAMENTO VASCULAR(Vascular Linkeage) Aumento da permeabilidade vascular com extravasamento do conteúdo intravascular para o 3° espaço (ptns. plasmáticas e até mesmo eritrócitos). FISIOPATOGENIA DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA AO DENV Endotélio Vascular

30. Perda de líquido para o terceiro espaço Hemoconcentração: Ht EXTRAVASEMENTO VASCULAR Desidratação Perda da homeostase capilar e do equilíbrio hidroeletrolítico CHOQUE

31. PLAQUETAS Ação direta em MO levando à diminuição da produção plaquetária Aumento do consumo periférico de plaquetas Destruição plaquetária devido à deposição de imunocomplexos na superfície plaquetária PLAQUETOPENIA

32. PROVA DO LAÇO • Hemorragia induzida • Não é patognomônico da dengue • Evidência indireta da fragilidade capilar • Marcador de gravidade na dengue • Grandes diferenças na sensibilidade

33. Exantema máculo-papular Prova do laço positiva

34. APRESENTAÇÃO CLÍNICA

35. A infecção por dengue causa uma doença cujo espectro inclui, desde formas oligo ou assintomáticas, até quadros com hemorragia e choque, podendo evoluir para o óbito. • Infecção Assintomática • Dengue Clássico (DC) • Febre Hemorrágica do Dengue (FHD) • Síndrome do Choque do Dengue (SCD) • Formas atípicas

36. Dengue clássico (DC): • A primeira manifestação é a febre alta (39° a 40°C), de início abrupto, seguida de cefaléia, mialgia, prostração, artralgia, anorexia, astenia, dor retroorbital, náuseas, vômitos, exantema, prurido cutâneo. • Hepatomegalia dolorosa pode ocorrer, ocasionalmente, desde o aparecimento da febre. • Dor abdominal generalizada tem sido observada mais frequentemente entre crianças e manifestações hemorrágicas, como: petéquias, epistaxe, gengivorragia, e metrorragia tem sido relatadas mais frequentemente entre adultos, ao fim do período febril. • A doença tem duração de 5 a 7 dias, mas o período de convalescença pode ser acompanhado de grande debilidade física, e prolongar-se por várias semanas.

37. CASO SUSPEITO DE DENGUE CLÁSSICO (VE): • Paciente que tenha doença febril aguda, com duração máxima de 7 dias, acompanhada de pelo menos dois dos seguintes sintomas: • cefaléia • dor retro-orbital • mialgia • artralgia • prostração • exantema. • Ter estado, nos últimos quinze dias, em área onde esteja ocorrendo transmissão de Dengue ou tenha a presença de Aedes aegypti.

38. Febre Hemorrágica da Dengue (FHD): • Sintomas iniciais são semelhantes aos do DC, porém há um agravamento do quadro, no terceiro ou quarto dias de evolução, com aparecimento de manifestações hemorrágicas e de colapso circulatório. • A fragilidade capilar é evidenciada pela positividade da prova do laço. • Outras manifestações hemorrágicas incluem: petéquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia, hemorragia em diversos órgãos (gastrintestinal, intracraniana etc.), e hemorragia espontânea pelos locais de punção venosa.

39. O choque geralmente ocorre entre o 3º e 7º dias de doença, geralmente precedido por dor abdominal. • É decorrente do aumento de permeabilidade vascular, seguida de hemoconcentração e falência circulatória. • É de curta duração, e pode levar ao óbito em 12 a 24 horas ou à recuperação rápida, após terapia anti-choque apropriada. • Caracteriza-se por pulso rápido e fraco, com diminuição da pressão de pulso e da pressão arterial, extremidades frias, pele pegajosa e agitação. • Alguns pacientes podem ainda apresentar manifestações neurológicas, como convulsões e irritabilidade.

40. CASO SUSPEITO DE FHD (VE): • Todo caso suspeito de Dengue Clássico, que apresente também manifestações hemorrágicas, variando desde prova do laço positiva, até fenômenos mais graves como hematêmese, melena e outros. • A ocorrência de manifestações hemorrágicas, acrescidas de sinais e sintomas de choque cardiovascular (pulso arterial fino e rápido ou ausente, diminuição ou ausência de pressão arterial, pele fria e úmida, agitação), levam à suspeita de síndrome de choque.

41. CASO CONFIRMADO DE FHD: • É o caso em que todos os critérios abaixo estão presentes: • Febre ou história de febre recente, com duração de 7 dias ou menos; • Trombocitopenia (<= 100.000/mm3); • Tendências hemorrágicas evidenciadas por um ou mais dos seguintes sinais: • prova do laço positiva, petéquias, equimoses ou púrpuras, e sangramentos de mucosas, do trato gastrointestinal e outros; • Extravasamento de plasma, devido ao aumento de permeabilidade capilar,manifestado por: • (a) hematócrito apresentando um aumento de 20% do valor basal (valor do hematócrito anterior à doença) ou valores superiores a 44% em crianças, a 48% em mulheres e a 54% em homens; ou • (b) queda do hematócrito em 20%, após o tratamento; ou • (c) presença de derrame pleural, ascite e hipoproteinemia.

42. FISIOPATOGENIA DA FHD • Pessoas que tenham sofrido uma infecção pelo vírus da dengue desenvolvem anticorpos que podem neutralizar o vírus do mesmo sorotipo (homólogos). • Em uma infecção subsequente, os anticorpos heterólogospré-existentes formam complexos com o novo sorotipo de vírus que causa infecção, mas estes Ac não neutralizam o novo vírus.

43. 1 1 1 1 Anticorpos Homólogos Formam Complexos Neutralizantes 1 Vírus Dengue 1 Anticorpo neutralizante ao vírus Dengue 1 Anticorpo não neutralizante Complexo formado por anticorpo neutralizante e vírus Dengue 1

44. 2 2 2 2 2 2 Anticorpos Heterólogos Formam Complexos Não-Neutralizantes Vírus Dengue 2 Anticorpo não neutralizante Complexo formado por anticorpo não neutralizante e vírus Dengue 2

45. 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Complexos Heterólogos Penetram em Mais Monócitos, Onde o Vírus se Multiplica. Vírus Dengue 2 Anticorpo não neutralizante Complexo formado por anticorpo não neutralizante e vírus Dengue 2

46. A amplificação dependente de anticorpos é o processo no qual determinadas cepas do vírus do dengue, complexadas com anticorpos não-neutralizantes, podem penetrar uma grande proporção de células mononucleares (Macrófagos) aumentando assim a produção do vírus. Esse “escape” imunológico permite infecção em maior número de células e uma demora na resposta específica. Abundância de mediadores inflamatórios

47. Parasita Hospedeiro Resposta imunológica Tipo Intensidade Clínica Inaparente Grave Clássica Oligo

48. DENGUE NA CRIANÇA

49. Maioria das infecções é assintomática. • Quando mais jovem, menos específico é o quadro clínico. • Sintomas de vias aéreas superiores. • Sintomas gastrintestinais • Acometimento hepático • Maior fragilidade capilar: maior risco de sangramentos • Hiponatremia. • Comportamento diferente em menores de 1 ano.

50. A maioria das infecções é oligo ou assintomática. • Tailândia: 87% das infecções em escolares resultaram em apenas 1 dia de ausência à escola. (Kalayanarooj et al, J Infect Dis. 1997) • Rio de Janeiro: Inquérito sorológico em escolares: 33% IgM+ sem relato de sintomas. (Nunes-Araujo et al. Ann Trop Med Parasitol. 2003) • Dor de garganta, coriza e tosse costumam estar presentes em crianças com dengue. • A elevação de AST (TGO) é mais comum em crianças, em níveis até acima de 1.000 U/L.