1 / 91

プロスタグランジン類の工業的製造

プロスタグランジン類の工業的製造. 1. Travoprost （トラボプロスト） 緑内障（ glaucoma ）治療薬. 8. 5. 16. 11. 16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF 2 a isopropyl ester. 東北大学 農学部 化学工学概論（ 2009 年 12 月）. 学んでほしいこと. 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない

carrie
Download Presentation

プロスタグランジン類の工業的製造

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. プロスタグランジン類の工業的製造 1 Travoprost（トラボプロスト） 緑内障（glaucoma）治療薬 8 5 16 11 16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2a isopropyl ester 東北大学 農学部 化学工学概論（2009 年 12 月）

  2. 学んでほしいこと • 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない • 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味） • 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化可能な）製法がかならず存在する • 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる

  3. プロスタグランジン（prostagrandins） • プロスタグランジン（PG）はごく微量で働き、あらゆる細胞の生理的機能を調節（生殖器、肺、胃、腸、腎、副腎、肝、神経、脳などに分布） • 細胞で微量作られ、局所で生理活性を示して短時間で分解 • 炭素数 20 の多不飽和脂肪酸（エイコサポリエン酸）から動物組織で合成される、プロスタン酸を基本骨格とする生理活性物質 1 a鎖 8 プロスタン酸（prostanoic acid） 10 w鎖 20 12 PGF2a PGE2 血管拡張　子宮収縮　体温上昇 血管収縮　子宮収縮　排卵誘発

  4. プロスタグランジン（PG）の発見 • 1930 年、人工授精を試みたニューヨークの産婦人科医 Kurzrok は、子宮が収縮して精液を排出することを観察。　薬理学者の Lieb は、精液がヒト子宮筋切片を収縮させることを確認 • 1934 年、スウェーデンの von Euler は精液に含まれ、子宮筋を収縮させる物質の探索を開始。1935 年、窒素を含まない脂溶性の酸性物質が精液や前立腺に存在し、これが平滑筋（子宮や腸管の筋肉）を収縮させ、血圧を下げることを発見。　この物質は前立腺（prostate gland）で作られると考え、プロスタグランジンと命名（その後、実際には精嚢腺で作られていることが判明） Ulf von Euler (1905–1983) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1970 for the discoveries concerning the humoral transmitters in the nerve terminals and the mechanism for their storage, release and inactivation

  5. プロスタグランジン（PG）の構造決定 1957 年、スウェーデンの Bergström は向流分画法や分配クロマトグラフィーを使い、ヒツジの精嚢腺（数トン）から PGE1と PGF1aの結晶（数 mg）を単離 （PGE はエタノール分画のイニシャル E、PGF はリン酸緩衝液分画（スウェーデン語）のイニシャル F に由来） 1962 年までに 6 種のPG の構造を決定（Bergström は 30 歳で PG 研究を思い立ったが、化学構造の決定が完了したのは 46 歳の時） PGF1a PGE1 PGF2a PGE2 Sune K. Bergström (1916–2004) PGF3a The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for the discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances PGE3

  6. プロスタグランジンの生合成前駆体 ジホモ-g-リノレン酸 （DHL）（20:3 w6） PGE1 PGF1a PGE2 アラキドン酸 （AA）（20:4 w6） PGF2a エイコサペンタエン酸 （EPA）（20:5 w3） PGE3 PGF3a

  7. - + アラキドン酸カスケード ホスホリパーゼ A2 (phospholipase A2) L-(R) 配置 R = C12–C20飽和アルキル AA TXA2 シクロオキシゲナーゼ （cyclooxygenase） PGH2 PGI2 PGE2 PGD2 PGF2a

  8. シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase） Cyclooxygenase (COX) [PGH synthase (PGHS)] • COX-1 は細胞の恒常性維持に関与 • COX-2 は炎症刺激（IL-1やTNFa）で誘導 COX-1 (PGHS-1) アラキドン酸（arachidonic acid） （AA）（20:4 w6） PGH2  COX-2 (PGHS-2)   セレコキシブ アスピリン イブプロフェン インドメタシン

  9. 水素ラジカルの引き抜き 1 • 二重結合に挟まれた C13 位から pro-S水素がラジカルとして引き抜かれる • 水素ラジカルの引き抜きには COX のチロシルラジカル（Tyr-385）が関与 • 13 385 • Tyr •

  10. - - - ヘム鉄（Ⅳ）オキソ錯体によるチロシルラジカルの形成 NO O2 peroxinitrite ion 385 385 • Tyr Tyr long –range electron transfer

  11. C-11位炭素ラジカルと酸素分子の反応 8 9 13 • 11 9 • 11 O2 酸素ラジカルが C8–C9 二重結合に付加 • 12

  12. C8 位炭素ラジカルの C12–C13 二重結合への付加 9 • 11 8 14 15 • 12 O2 8 • • 14 15 C15 位炭素ラジカルと 酸素分子の反応

  13. PGG2と PGH2の生成 Tyr 385 • 15 PGH2 PGG2

  14. PGH2 から他の PG への酵素変換 TXA シンターゼ TXA2 COX PGE イソメラーゼ PGI シンターゼ PGH2 PGI2 PGD イソメラーゼ レダクターゼ PGE2 PGF2a PGD2

  15. Vane と Samuelson の業績 John R. Vane (1927–2004) （英） • 1971 年、アスピリンが COX を阻害剤であることを発見 • 1976 年、血管内皮で作られ、血管平滑筋弛緩作用と血小板凝集抑制作用を持つ PGI2（半減期 10分／中性37 C）を発見 Bengt I. Samuelsson (1934–) （スウェーデン） • 1975 年、血小板で作られ、血管平滑筋収縮作用と血小板凝集作用を持つTXA2（半減期 30秒／中性37 C）を発見 • 1980 年頃から Corey （米）と共同で、ロイコトリエン（AA に対する 5-リポキシゲナーゼの作用で生成）の構造を解明 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances

  16. 16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2a 8 6 1 PGF2a 15 20 • R = H fluprostenol（ラセミ体） 競走馬（雌）妊娠調節剤 • R = CHMe2 travoprost（光学活性体） 緑内障治療薬　 11

  17. Coreyによる PGF2aの逆合成解析（retrosynthesis） Wittig 反応 酸化 側鎖の切断 1 8 5 15 20 11 還元 13 Wittig 反応 （ Wadsworth-Emmons 反応） 二つのアルデヒドの区別 環化 6 7 9 Corey ラクトン 11 13

  18. + + - - Corey ラクトンの逆合成（ヨードラクトン化） ヨウ素の還元的除去 trans ヨードラクトン化 ≡

  19. Corey ラクトンの逆合成（Baeyer-Villiger酸化と Diels-Alder 反応） Baeyer-Villiger 酸化 ラクトン化 シクロへキセン Diels-Alder 反応 [4 + 2] ケテンは [2 + 2] 付加しか起こさないので [4 + 2] 付加を起こす等価体が必要

  20. - Diels-Alder 反応 NaH [4 + 2] 付加を起こすケテンの合成等価体 THF -55 C (slightly excess) -55 C (5 equiv) ジエンの異性化の抑制 Cu(BF4)2 0 C (> 90%) 1,5-水素移動 bp 96–99 C/0.7 mmHg

  21. - - - a-クロロニトリルのケトンへの変換 KOH (2.5 equiv) （熱飽和水溶液） anti H2O, DMSO (80%) bp 64–66 C/0.1 mmHg Cl HO

  22. Baeyer-Villiger 酸化 mCPBA 1.25 equiv NaHCO3, CH2Cl2 (> 95%) ケトンの B-V 酸化が オレフィンのエポキシ化 より優先 Ar = • 転移する基の立体は保持 • 転移の傾向　3 > 2 > benzyl > phenyl > 1 > methyl

  23. - e-ラクトンの加水分解 1. NaOH (2.5 equiv), H2O, 0 C 2. CO2（中和） (> 90%) ラセミ体 9 8 12 13 D-A 反応 と B-V 酸化でシクロペンテン上の連続 3 不斉中心の相対配置を制御

  24. + + - - ラセミカルボン酸の分割（ジアステレオマー塩の形成） (R) (S) (+)-(1S,2R)-ephedrine C6H6 (1:1) （母液） （結晶） One recryst from C6H6 fully resolved salt (34%)

  25. 分割したカルボン酸の絶対立体配置 (R) (+)-acid (±)-acid (S) (-)-(1R,2S)-ephedrine (+)-(1S,2R)-ephedrine PGA1 (S) (+)-Cotton 効果 (R) 1) CH2N2 (-)-Cotton 効果 238 nm (f -14000) 2) MnO2 (-)-acid

  26. + + - - ヨードラクトン化 KI, I2 NaHCO3 H2O 0–5 C 20 h (+)-acid • I2の二重結合への付加は可逆的 • 二つの 5 員環が縮合したビシクロ［3.3.0］オクタン系は cis - 体が安定 trans付加が選択的に進行 (97%) mp 99.9–100  C

  27. + - ラジカル反応によるヨウ素の還元的除去 a,a’-azoisobutyronitrile (AIBN) (Ac2O) （触媒量） (n-Bu)3SnH C6H6 25 C 25 C, 15 min （2 工程通算収率 99%）

  28. ラジカル反応による脱ハロゲン化 + • • heat a,a’-azoisobutyronitrile (AIBN) • 連鎖反応 R•

  29. メチルエーテルの切断と第 1 級アルコールの酸化 Corey ラクトン BBr3 (5.5 equiv) CH2Cl2 （> 90%） CrO3•2Py CH2Cl2 0 C （Collins 酸化） 不安定

  30. Wadsworth-Emmons反応（w鎖の導入） 6 9 8 NaH 25 C, 1 h (DME) 11 12 C13アルコールからの 2 工程通算収率　70% • C11位の AcO 基が b脱離しない温和な反応条件 • (E)-選択的なオレフィン形成 14 15 13

  31. (E)-オレフィンの選択的生成 NaH + Ktrans > kcis ktrans kcis

  32. C15位アルコールの形成（エノンの 1,2-還元） + NaBH4 ZnCl2 6 (DME) 8 Zn(BH4)2 (excess) 15 11 (>97%) 20 C, 0.5 h 13 SiO2 chromatog (prep TLC/Et2O) MnO2, CH2Cl2 or 15R (1:1) 15S (DDQ) dioxane 50 C

  33. + + - - - (15S)-水酸基のある w 側鎖の導入は困難 MeLi (2 equiv) I Li THP low yield B b脱離 PGF3a

  34. C11および C15 位の水酸基の THP エーテル化 6 K2CO3 (1.0 equiv) 9 MeOH 25 C, 15 min 15 11 12 (DHP) (10 equiv) ラクトンの半還元に備えて 2 水酸基を THP で保護 • H2O (TsOH) THP (tetrahydropyranyl) (0.01 equiv) CH2Cl2, 25 C, 15 min

  35. + + + + + + - 水酸基の保護基としての THP エーテル 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP) 酸触媒（H ） + H (PTS) • H2O 酸触媒: + H (PPTS)

  36. ラクトン（lactone）のラクトール（lactol）への還元ラクトン（lactone）のラクトール（lactol）への還元 (DIBAL-H) (2.0 equiv) THP THP PhMe -60 C, 30 min

  37. + - Wittig 反応による a鎖の導入 Na (DMSO) • ラクトールはヒドロキシアルデヒドと等価 • (Z)-オレフィンの選択的形成 THP エーテル化する前の ジオールからの 3 工程 通算収率 80% PGF2aと PGE2の共通中間体

  38. + + + + + + + - - - - - - - - - Wittig 試薬（イリド）の調製 H2 + Na DMSO CH2SOMe NaBr + 2 DMSO Br Na Na CH2SOMe Na CH2SOMe Na

  39. - - - - + + ラクトール（lactol）との Wittig 反応 R2 = Na R1 =

  40. - - - - - + + + + + 不安定イリド（ylide）による（Z）-オレフィンの選択的生成 立体反発

  41. + + + + PGF2aの完成 AcOH/H2O (2:1), 47 C, 4 h 少量の THF を添加 して反応を均一化 H (82%) OH2 H

  42. PGE2の完成 CrO3-H2SO4 H2O, MeCOMe （Jones 酸化） -10 C, 30 min AcOH/H2O (2:1) [70% (two steps)] PGE2 C11水酸基の b脱離が起こらない

  43. Fluprostenol Wittig オレフィン化反応 Corey ラクトンに対して a-鎖は Wittig 反応、w-鎖は Horner-Emmons 反応によって導入 Horner-Emmons オレフィン化反応 Bz =

  44. Corey ラクトンを経由するルート • 15-(S) 異性体が副生 • 分離にクロマトグラフィーが必要 15-(R) (-)-DIP-ChlorideTM 15 2 (-)-B-chlorodiisopinocamphenylborane

  45. + - Roberts と Newton の中間体を経由するルート Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone に対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加 Lennon, I. C.; et al. Org. ProcessRes. Dev. 2002, 6, 138. K TBDMS =

  46. - 分子内 アルキル化 Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone の逆合成（合成計画） ブロモ ヒドリン化 TBDMS = R = TBDMS R = H Lennon, I. C.; et al. Org. ProcessRes. Dev. 2002, 6, 138. [2+2] 環化 付加 還元的 脱クロロ化

  47. ジクロロケテンの [2 + 2] 付加 Et3N (1.0 equiv) + n-hexane rt, 15 h (2.0 equiv) bp 49–50 C /0.3 mm (85%) Grieco, P. A. J. Org. Chem.1972, 37, 2364.

  48. - ケトン a位の塩素原子の還元的除去 Zn (6.0 equiv) AcOH 70 C, 40 min bp 60 C /15 mm (95%) Grieco, P. A. J. Org. Chem.1972, 37, 2364. Zn

  49. + + - - ケトン（bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one）の分割 6 1 2 3 SO2 (4.5 equiv) H2O (1.1 equiv) CH2Cl2 (14 w/w) (+)-(R)-a-methylbenzylamine (aMBA) (1.0 equiv) < 25 C  0–5 C 43.3% (75% ee)

  50. + + - - a-ヒドロキシスルホン酸と (+)-(R)-aMBA との塩形成 (+)-(R)-aMBA

More Related