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Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix ®

Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix ®. Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires. Epidemiología Generalidades Diseño / formulación de la vacuna Datos clínicos Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023)

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Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix ®

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  1. Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix® Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires

  2. Epidemiología Generalidades Diseño / formulación de la vacuna Datos clínicos Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023) Eficacia clínica (cohorte naive - Estudio PATRICIA- HPV-008) Inmunogenicidad a largo plazo (8.4 y 9.4 años) Estudio comparativo HPV-010 Perfil de seguridad y tolerabilidad Prevención Contenido

  3. Epidemiología

  4. 4,000 1,800 Se estima que en 2050 podrían llegar a diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año América del Norte Europa 14,500 60,000 Asia 6,000 30,000 266,000 143,000 América Latina África 79,000 72,000 ↑ 75% 2025 Argentina 62,000 33,000 Nuevos casos cada año: ~ 500,000 Muertes cada año: ~ 270,000 Tasas de mortalidad del cáncer cérvico-uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por año. Ferlay J y cols. Globocan 2002. IARC 2004.

  5. Incidencia de Cáncer de Cuello de Útero en mujeres de 15 a 44 años en Argentina

  6. Mortalidad de CCU en mujeres Argentinas entre 15 a 44 años ?

  7. Tipos más comunes de HPV causantes de cáncer de cuello de útero Asia (N=1.207) Mundo (N=8.785) África (N=712) Europe1 (N=3.000) Lat Am2 (N=3.689) Oceanía (N=177) HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV 16 60.3 HPV 16 65.2 HPV 16 44.8 HPV 16 63.1 HPV 16 59.1 HPV 16 58.0 HPV 18 10.3 HPV 18 9.1 HPV 18 22.4 HPV 18 8.7 HPV 18 9.1 HPV 18 20.1 HPV 45 5.9 HPV 58 4.5 HPV 45 10.3 HPV 45 5.2 HPV 45 6.5 HPV 45 6.0 HPV68/73 HPV 31 4.2 HPV 33 4.4 HPV 35 5.2 HPV 33 5.2 HPV 31 5.5 2.9 HPV 33 4.0 HPV 45 3.1 HPV 51 4.0 HPV 31 3.7 HPV 33 3.5 HPV 33 2.6 1 Europa + Norteamérica 2 América Latina: América Central y América del Sur Las infecciones múltiples están proporcionalmente distribuidas por los tipos de HPV infectantes 83,7% Diapositivacortesía de Prof X Bosch

  8. HPV-16/18/45 representan más del 90% de los adenocarcinomasdel cuello de útero Adaptado de: De Sanjose S, et al, Beijing 2007 • HPV-18 juega un papelmásimportante en el adenocarcinomaendocervicalque en el carcinoma de células escamosas1,2 • HPV-45 representa el tercertipomásprevalente en los adenocarcinomas del cuello de útero1-3 1.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303-15; 2.Clifford G, Franceschi S. Int J Cancer 2008;122(7):1684-5; 3.Bulk S, et al. Br J Cancer 2006;94(1):171-5.

  9. Generalidades

  10. Prevalencia de los tipos de VPH en el cáncer cervical El tipo 45 se relaciona con VPH 18 Los tipos 31 y 33 se relacionan filogeneticammente con VPH 16

  11. La unión escamo-columnar El punto donde se unen las células escamosas y las células columnares se denomina la ‘unión escamo-columnar’' Trompas de Falopio Ovario Endocervix Matriz Útero Cuello uterino La zona de transformación Ectocervix Unión escamo-columnar Epitelio escamoso Epitelio columnar Unión escamo-columnar Ilustraciones de la biblioteca de GSK

  12. El VPH evade el Sistema inmune.1-4 Pobre exposición a células presentadoras de antígeno No inflamación, no atracción células inmunes Usa ciclo de vida natural de las céls epiteliales para liberar nuevos virus.1-4 No causa muerte celular.1-4 Entra célula epitelial basal, integra DNA en célula hospedera.1-4 Replica en células y permanece intraepitelial1-4 Inmunosupresión local.1-4 Infección local.1-4 Infecta el epitelio a través de micro lesiones1-4 No viremia 1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, NatRevCancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. VPH Today 2007; 11: 1-16

  13. Anticuerpos neutralizantes previenen la infección de VPH Los anticuerpos neutralizantes son un tipo de anticuerpos que pueden ‘neutralizar’ infecciones virales Los anticuerpos neutralizantes se unen a la cápsula externa del VPH (cápside) previniendo la infección de las células huésped VPH infecta las células blanco en la capa basal del epitelio cervical Infección Capa de células basales del epitelio cervical Los anticuerpos neutralizantes previenen la infección de las células basales del epitelio por VPH No infección X 1. Stanley M, et al. vacuna 2006; 24(Suppl 3):S106–S113.

  14. 12% Oro faringe 3% Boca 90% Ano Casos Asociados a VPH Casos No Asociados a VPH 40% Vulva, Vagina Pene 40% 100% Cervix 0 100.000 200.000 300.000 400.000 500.000 600.000 Número de Casos La infección persistente por VPH oncogénico está asociada a los siguientes cánceres (93.5% CaCu) 1Adaptado de presentación de la American SocietyforColposcopy and Cervical Pathology, 2006. 1, 2Parkin DM, Bray F, Vaccine 24,S3 (2006) 11–25.

  15. Historia Natural de la Enfermedad Tiempo Meses Años NIC III NIC II Epitelio normal NIC I Carcinoma invasor Infección HPV, coilocitosis Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIEBG) Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (LIEAG) Infección Persistente HPV Tamizado Tratamiento Adaptado de Gravitt PE & Jamshidi R. Infect DisClin N Am 2005;19:439-58

  16. RiesgoAcumulado de Adquirir el HPV durantelos 5 añossiguientes al inicio sexual 70 60 50 40 RiesgoAcumulado de HPV - % 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 Tiempo desde el IRS (meses) Mujeres a Riesgo 242 183 159 132 122 113 Edad Promedio de IRS en Argentina: 15 años 6 meses Adaptado de Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol2002; 109:96–98 http://www.adolescenciaregionv.com.ar/textos/PNSIA%20Estadisticas%20sobre%20Adolescencia.pdf.

  17. Mujeres HPV- seropositivas tienen tasas de infección similares a las mujeres HPV- seronegativas ~50% de las mujeres desarrollan respuestas no medibles de anticuerpos después de la infección de HPV Los niveles bajos de anticuerpos no garantizan la protección contra la reinfección. 10.049 mujeres de Guanacaste, Costa Rica NCI Seropositivo Seronegativo Índice de infecciones por tipo-específico de VPH (%) 11/ 1490 92/ 5360 37/ 5584 43/ 5459 1. Viscidi R, et al. cáncer EpidemiolBiomarkersPrev2004; 13:324–327; 2. Carter J, et al.J InfectDis 2000; 181:1911–1919.

  18. Adquisición de nuevas infecciones por HPV en adolescentes Pacientes HPV Primera Infección (n: 1.125) 69% Segunda Infección 63% Tercera Infección Adaptado de Moscicki AB et al. JAMA 2001; 285: 2995 – 3002 CancerEpidemiolBiomarkersPrev. 2010: 19(8); 2055–65.

  19. El riesgo empieza temprano y permanece por toda la vida Vacunaciónmasiva universal de niñas Necesidad de protección a largo plazo 30 25 20 Prevalencia de HPV oncogénico (%) 15 NHANES, 2003-2004 (N=1.921) 10 5 0 14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 Edad (años) Adaptado de: M. Schiffman, S. K. Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr 14 (2003)

  20. Diseño/ Formulación de la vacuna

  21. Visión de desarrollo de la vacuna Cervarix® 16 18 Inmunógenos específicos Respuesta inmune amplia, fuerte y sostenida Antígenosaltamentepurificados, ensamblados en VLP Respuesta inmunológica incrementada AS04 = Al(OH)3+ MPL Adjuvant System Sistemaadyuvante Cervarix®esunamarcaregistrada del grupo de coompañias de GlaxoSmithKline. Paavonen J y cols. Lancet2007; 364: 1757–65.

  22. Impacto del AS04: Respuesta de Anticuerpos anti-V5 VPH16 anti-J4 VPH18 * * * * * AS04 * * * Al(OH)3 * * * * Mas Rápida, Fuerte, y Persistente Ac específicos contra epítope V5 (VPH-16) Ac específicos contra epítope J4 (VPH-18) * * TGM de Ac (EU/ml) * * * * * * * vacunación vacunación Tiempo (meses) Wilcoxon no Paramétric(p <0.05)  Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: 5937-5949

  23. Datos clínicos • Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023) • Eficacia clínica (cohorte naive - Estudio PATRICIA- HPV-008) • Inmunogenicidad a largo plazo (8.4 y 9.4 años) • Inmunogenicidad en adolescentes (Estudio HPV-014) • Estudio comparativo HPV-010 • Perfil de seguridad y tolerabilidad

  24. Eficacia

  25. Programa de desarrollo clínico: principales estudios de eficacia HPV-015 Estudio de Eficacia en mujeresjóvenesadultas (26–45 años) N=5,800 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Estudio HPV-001 (Estudioprimario de eficacia - Fase II) N = 1,113 Estudio HPV-007 (Seguimientoextendido del estudioprimario de eficacia )N = 776 Estudio HPV-023 (Seguimientoextendido en un subgrupo a 9.5 años) N = 433 Seguimineto 27 meses1 Seguimiento 4.5 años2 Seguimiento 5.5 años3 Análisis Final 6.4 años4,5 Seguimiento 7.3 años6,9 Seguimiento 8.4 años10 Seguimiento 9.4 años11 Estudio HPV-008 PATRICIA (Estudio de eficacia pivotal FASE III (Mujeres 18–25 años)N = 18,644 Seguimiento extendido 4 años(post-dosis1) FIN del ESTUDIO12 14.8 meses(post-dosis1) Análisis interino7 34.9 meses (post-dosis 1)Análisis final8 1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 3. Gall S, et al. AACR 2007; 4. Harper D, et al. SGO 2008; Abstract; 5. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:1975–1985; 6. Carvalho ND, et al Vaccine 28 (2010) 6247–6255; 7. Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369:2161-2170; 8.Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314; 9. Carvalho ND, et al. ESGO 2009; 10. Roteli-Martins CM, HumVacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8; 11. Naud P, et al IPvC 2011 ; 12. Paavonen J et al IPvC 2010 Abstract 689 / Lethinen et al LancetOncol 2012, 13:89-99

  26. Protección sostenida del 100% año tras año contra NIC2+ por VPH 16 / 18 (Estudio HPV001/007/023) • Subgrupo de 436 mujeres brasileñas seguidas hasta 8,4 años: • En el grupo control, casos de infección incidente continuaron ocurriendo (n = 5), • pero no en el grupo vacunado2 • Ningún nuevo caso de NIC2+ por VPH 16 o 18 fue observado en ningún de los grupos2 * El estudio inicial de eficacia no fue diseñado para tener la fuerza de calcular la eficacia de la vacuna contra NIC histológicamente confirmada. n = número de mujeres que reportaron cuando menos un evento en cada grupo. Análisis de intensión de tratar (ITT). 1.-GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 StudyGroup, Romanowski B, et al. Lancet 2009;374(9706):1975-85; 2.- Roteli-Martins CM, HumVacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8

  27. Estudio PATRICIA (HPV-008): Diseño general Estudio de eficaciafase III conducido en 14 países1,2 de: Europa, Asia-Pacífico, Norte América y América Latina (15% de la pob.) Mujeresjóvenes (n= 18,644 incluidas) Edad: 15–25 años Randomizadas (1:1) esquema de 3 dosis (0-1-6 meses) Cervarix® o vacuna contra Hep. A (Havrix®) PATRICIA (PApillomaTRIal against Cancer In young Adults) Análisisinterino 14.8 meses*1 Análisis Final 39.4 meses*2 Análisis de fin de estudio 4 años*3 * Tiempomedio de seguimiento en la cohorte TVC • Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369:2161-2170; • Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314 • Paavonen J et al IPvC 2010 Abstract 689 / Lethinen et al LancetOncol 2012, 13:89-99 Cervarix® y Havrix® son marcasregistradas de GlaxoSmithKline

  28. Estudio HPV-008 - PATRICIADescripción del análisis de cohortes • TVC • N=18,644 • ≥ 1 dosis (92% de los sujetosrecibieronlas 3 dosis) • El caso se cuenta ≥1 día post Dosis 1 • Incluye a las mujeres independientemente de su status basal citológicos, serológicos o ADN del VPH • Tiempo medio de seguimiento : 43,7 M post-dosis 1 • TVC-naïve* • N=11,644 • ≥ 1 dosis (92% de los sujetosrecibieronlas 3 dosis) • El caso se cuenta≥1 día post Dosis 1 • Al mes 0: • Citología Normal • ADN –VPH negativopara 14 tipos de HPV oncogénicos • Seronegativopara HPV-16 y -18 • Tiempomedio de seguimiento: 44.2 M post-dosis 1 • ATP-E • N = 16,114 • De acuerdo a protocolo • Recibieron 3 dosis • El caso se cuenta≥1 día post Dosis 3 • Citología Normal o de bajogrado en el mes 0 • Tiempomedio de seguimiento: 39.8 M post-dosis 3 *TVC-naïve se aproxima a adolescentes VPH naïve TVC: Cohorte total vacunada ATP-E: Eficacia de acuerdo a protocolo TVC-naïve: Cohorte total vacunada de mujeres VPH –naïve

  29. ResultadosNIC2+ y NIC3+Eficacia de la Vacuna VPH-16/-18 Cohorte TVC-naïve : Asignación de tipo de VPH Fin-de-estudio (4 años): Cohorte TVC-naïve : Población naïve a 14 tiposoncogénicos de VPH al inicio del estudio N = número de mujeresevaluables en cadagrupo; n = número de mujeresevaluablesquereportaron al menos un caso en cadagrupo Lethinen et al. Lancet oncol 2012;13:89-99

  30. Eficacia de la Vacunaindependientemente del tipo de VPH CohorteTVC-naïve Fin-de-estudio (4 años) Cohorte TVC-naïve : Población naïve a 14 tiposoncogénicos de VPH al inicio del estudio N = número de mujeresevaluables en cadagrupo; n = número de mujeresevaluablesquereportaron al menos un caso en cadagrupo Lethinen et al. Lancet oncol 2012

  31. Número de casos de NIC3+ asociados a tipos de VPH vacunales y no vacunales (TVC-naïve) Asociado con VPH 16/18 Asociado con VPH 16/18 y coinfección con otros tipos no vacunales Asociado con tipos no vacunales 93% de reducción independientemente del tipo de VPH para NIC3+ Adaptado de Lehtinen M, et al. Lancet Oncol, 2012

  32. Eficacia de Cervarix contra otros tipos oncogénicos no incluidos en la vacuna para NIC2+ CohorteTVC naïve ; Asignación de tipos de VPH Fin-de-estudio (48 meses) Sujetos DNA negativo basal para el tipocorrespondiente; N = números de mujeresevaluables en cadagrupo; n = número de mujeresevaluablesreportando al menos un evento en cadagrupo Wheeler c et al. Lancet Oncology 2012; 13: 100-110

  33. Anticuerpos contra VPH 16 y 18: modelos matemáticos predictivos Basado en 6.4 años de datos de inmunogenicidad VPH-16 VPH-18 CI, intervalo de confianza; EU, Unidades inmunoenzimáticas; GMT, título medio geométrico Se estima que los títulos de anticuerpos anti VPH 16 y VPH 18 permanecerían detectables y sobre los niveles de la infección natural por lo menos 20 años 1. David MP, et al. GynecolOncol. 2009 2. Fraser C, et al. Vaccine 2007; 25: 4324-4333

  34. Inmunogenicidad

  35. Todas responden a la vacunación: Títulos de anticuerpos y positividad luego de 3 dosis 15-25 años 26-35 años 36-45 años 46-55 años 10000 1000 Fase de meseta estudio HPV-001/007 100 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% Infección Natural 10 1 HPV-16 HPV-18 TMG (EU/ml) Cohorte DAP, Seronegativas al inicio, resultados al mes 7 Adaptado de: Schwartz TF. et al .J ClinOncol 2006; Abstract N° 1008. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24,N° 18S (June 20 Suppl), 2006:1008; Schwartz TF. Expert ObstetGynecol 2007; 2(3): 293-303

  36. Niveles de anticuerpos altos y sostenidos en un amplio rango de edad al largo del tiempo Al menos 8 veces más altos que en la infección natural Meses Meses HPV-16 HPV-18 Análisis de acuerdo al protocolo (ATP), Inlcuye mujeres seronegativas previo a la vacunación Keam SJ & Harper DM. Drugs. 2008;68 (3):359-72; Presentation Gall S. AACR 2007; Presentation Schwarz TF Eurogin, 2007; Schwarz TF, et al. Vaccine 2009;27:581-7.

  37. 10000 1000 100 10 1 PRE [M7] [M12] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] 10000 1000 100 10 Niveles de Acs tras la infección natural 1 PRE [M7] [M12] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M51- M56] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] = Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 8,4 años para VPH-16 y VPH-18 100% seropositividad VPH 16TGM, EL.U/ml > 11-veces mayor que la infección natural Meses tras la1er dosis 100% seropositividad VPH 18 TGM, EL.U/ml > 10-veces mayor que la infecciónnatural Meses tras la1er dosis HPV-001 HPV-007 HPV-023 PRE = pre-vacunación; * Por ELISA. Adaptado de Roteli-Martins CM, HumVacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8

  38. Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 9,4 años para VPH-16 y VPH-18 Estudio HPV-001 Estudio HPV-007 Estudio HPV-023 HPV-16 100% seropositividad GMT (EL.U/mL) ≥14 mayor que la infección natural * HPV HPV Control Control HPV-18 GMT (EL.U/mL) 100% seropositividad ≥10-mayor que la infección natural* Las lineasrojasindicanniveles de infecciónnatural *Niveles de Anticuerposen mujeres(seropositivo y DNA-negativo) del estudiofaseIII quienesaclararon la infecciónnatural antes del ingreso al estudio PaavonenJ et al. Lancet 2007;369:2161–2170; Naud P, et al IPvC 2011

  39. Estudio HPV-014: en niñas de 10-14 años los TGMs son al menos 2 veces mayores que en ♀ 15–25 años 10,000 1,000 Anti-VPH 16 IgG 100 TGM (EU/ml) 10 1 0 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76 Tiempo seguimiento (meses) 15-25 años 10–14 años 10,000 1,000 Anti-VPH 18 IgG 100 TGM (EU/ml) 10 1 Tiempo seguimiento (meses) 69-74 75-76 0 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 7 63–68 Harper D et al.Lancet 2006;367:1247–1255; PresentationGall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Rombo L, ESPID, Porto, Portugal, May 2-4,2007, Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breakerAbstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract 698; Schwarz TF, Descamps D. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008;

  40. Fuerte correlación entre los niveles de Anticuerpos Séricos y en la Mucosa Cervical Mujeres de 10-65 años [ al Mes 36 ] Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 Títulos Log (anti-HPV-16/IgG total) en la SCV Títulos Log (anti-HPV-18/IgG total) la SCV Títulosséricos Log (anti-HPV-18/IgG total) Títulosséricos Log (anti-HPV-16/IgG total) SCV = Secreción cérvico-vaginal Altos niveles de IgG en el Suero  Altos niveles de IgG en la Mucosa Schwarz TF, Kocken M, Petäjä T, et al. Correlation between levels of human papillomavirus (HPV)-16 and 18 antibodies in serum and cervicovaginal secretions in girls and women vaccinated with the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine. Hum Vaccines 2010;6(12);1054-61.

  41. Estudio comparativo HPV-010

  42. ¿Hay diferencias entre las vacunas? Cervarix® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline. Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc. 1.Cervarix®. EuropeanSummary of ProductCharacteristics, 2007; 2.Gardasil®. EuropeanSummary of ProductCharacteristics, 2008;

  43. Respuestas de anticuerpos neutralizantes 18–26 años 27–35 años 36–45 años 3,7-veces 7,3-veces 4,8-veces 9,1-veces 2,3-veces 6,8-veces 100000 100000 100000 100000 100000 100000 10000 10000 10000 10000 10000 10000 GMT (ED50) 1000 1000 1000 1000 1000 1000 100 100 100 100 100 100 VPH-16 VPH-18 VPH-16 VPH-18 VPH-16 VPH-18 100 100 100 100 100 100 100 98 100 100 100 100 Mes 7 Cervarix® Cohortes ATP Gardasil® Tasa seroconversión (%) Cervarix® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline. Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc. Einstein MH, y cols. HumanVaccine 2009;5:705-19.

  44. Respuesta de anticuerposneutralizantesséricos (mujeres de 18-26 años de edad) Mes 24 Cervarixesmarcaregistrada de GlaxoSmithKline Gardasilesmarcaregistradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december 2011 .

  45. Respuestade anticuerposneutralizantesséricos (Mujeres de 27-35 años) Mes 24 Cervarixesmarcaregistrada de GlaxoSmithKline Gardasilesmarcaregistradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december 2011 .

  46. Respuestade anticuerposneutralizantesséricos (Mujeres de 36-45 años) Mes 24 Cervarixesmarcaregistrada de GlaxoSmithKline Gardasilesmarcaregistradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december 2011 .

  47. Estudio Comparativo a 36 mesesAc neutralizantes en mujeres 18 a 26 años HPV-16/18 HPV-6/11/16/18 HPV-16 HPV-18 GMR: 3.7 GMR: 4.4 GMR: 5.1 GMR: 5.8 GMR: 7.3 GMR: 9.0 GMR: 9.4 GMR: 5.9 GMR: 7.5 GMR: 12.5 GMTs (ED50) GMTs (ED50) Meses Infecciónnaturaldesdeestudio HPV-010† Cervarix™HPV-16 : 100% CervarixTM HPV 18: 100% Gardasil® HPV-16: 98.4% Gardasil HPV 18: 78.9% *ATP cohort for immunogenicity, subjects HPV DNA-negative and seronegative at baseline †Natural infection defined as GMTs in women from the HPV-010 study (NCT00423046) who had cleared a natural infection before enrolment (i.e., those who were seropositive and DNA-negative at Month 0; Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5:1–15) PBNA, pseudovirion-based neutralization assay; GMTs, geometric mean titers; GMRs, geometric mean ratios Einstein et al, Eurogin 2011

  48. Perfil de seguridad y tolerabilidad

  49. Metodología robusta para la recolección de los datos de seguridad con el adicional de recolección prospectiva de los datos de evolución de embarazos y enfermedades autoinmunes Análisis de seguridad combinado de 11 estudios clínicos *Los controles incluyen placebo (Alum – Al(OH)3) y la vacuna contra Hepatitis A, Havrix™ (360µg y 720µg), los cuales no contienen el MPL. Cervarix®tiene un perfil de seguridad acceptable semejante al de otrasvacunaslicenciadas y en uso # EAS = Evento adverso serio Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:332–340.

  50. Datos de Seguridad (PATRICIA) Aproximadamente a todaslasmujeresjóvenes: ≥ 1 dosis Cohorte TVC End of study analysis1 Los eventosadversosmáscomunesfueroncefalea, mialgia, fatiga, reacciones en el sitio de inyecciónincluyendodolor, enrojecimiento e inflamación.2 *Los datos son insuficientespararecomendar el uso de Cervarix®durante el embarazo. La vacunacióndeberíaposponersehastadespués del parto. 1. Adaptado de Lehtinen M et al. Lancet Oncol 2012; 13: 89-99; 2. EMA. SPC for Cervarix®. February 2011. TVC: cohorte total vacunada

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