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METABOLISMO del COLESTEROLO

METABOLISMO del COLESTEROLO. COLESTEROLO MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO. Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano diversi steroli (fitosteroli). ALCOL. Gruppo alcolico esterificato con acido grasso es. nelle lipoproteine.

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METABOLISMO del COLESTEROLO

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  1. METABOLISMO del COLESTEROLO

  2. COLESTEROLO MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano diversi steroli (fitosteroli)

  3. ALCOL Gruppo alcolico esterificato con acido grasso es. nelle lipoproteine

  4. Colesterolo deriva dalla DIETA presente soltanto in alimenti di origine animale nelle piante: fitosteroli dalla dieta: 50 mg/die vegetariani -> 400 mg/die INRAN, Linee guida USA 2005 ≤ 300 mg/die (adulti) BIOSINTESI700-900 mg/die in tutti i tessuti (fegato, intestino, pelle TURNOVER GIORNALIERO 800 mg/die COLESTEROLO TOTALE  100 g  5 % ematico, 95 % cellulare

  5. FUNZIONI • strutturale • Supporto strutturale e carattere idrofobico alle membrane • precursore • - acidi biliari (400 mg/die) VIA CATABOLICA • - ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) • vitamina D • EFFETTI DANNOSI • molecola apolare, assolutamente insolubile in acqua • - se precipita, non più rimovibile con conseguente danno cellulare • se si accumula in modo errato nelle arterie non può più essere rimosso; i livelli ematici devono rimanere bassi • Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di malattia coronarica

  6. FEGATO: organo primario nella omeostasi del colesterolo omeostasi epatica studiata da oltre 30 anni biosintesi enzima chiave HMGCoA reduttasi catabolismo enzima chiave colesterolo 7 idrossilasi captazione dal circolo recettori per le lipoproteine Vie coordinate dai livelli di colesterolo ENTEROCITA studiata negli ultimi anni CAPTAZIONE ed EFFLUSSO DAL LUME INTESTINALE Biosintesi Formazione dei chilomicroni

  7. Michael Brown e Joseph Goldstein Univ Dallas, Texas - Nobel Prize 1985 J. Biol Chem 1974 Binding and degradation of LDL by cultured human fibroblats: comparison of cells from normal subjects and from patients with homozygous Familial Hypercholesterolemia the decision letter from Associate Editor Eugene Kennedy: -It is my considered opinion that publication of this paper would not serve medical science neither would it earn credit in the long run to its authors In elegant and systematic studies you have discovered a physiological mechanism of great importance: the way in which mammalian cells strive to establish an equilibrium between their own synthesis of cholesterol and the cholesterol they obtain from the circulating blood influenced by diet. You have also demonstrated something else: how successful cooperation can be a principle that should perhaps be more widely applied, both in science and in other areas of human endeavour.

  8. CH3 I 3HC-C=CH-CH3 acetato isoprene polimerizzazione terpene

  9. C I C-C=C-C CH2 CH2 3HC CH3 CH3 CH3 3HC HO CH3 CH3 CH3 CH3 HO STRATEGIA della VIA BIOSINTETICA acetilCoA ATP, NADPH RETICOLO ENDOPLASMATICO isoprene (5 atomi di carbonio) polimerizzazione squalene (30 atomi di carbonio) O2 lanosterolo Prodotto di ciclizzazione (30 atomi di carbonio) O2 NADPH colesterolo (27 atomi di carbonio)

  10. 1. Condensazione di 3 unità di acetato a dare un intermedio a 6 atomi di C, il mevalonato Tappa regolatoria e limitante: riduzione della HMGCoA a mevalonato 2. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attive 3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche a 5 atomi di C a formare un catena lineare a 30 atomi di C (squalene) 4. Ciclizzazione dello squalene per dare la struttura steroidea, seguita da una ulteriore serie di modificazioni che portano al colesterolo

  11. LA BIOSINTESI RICHIEDE Acetil CoAmitocondriale - piruvato (da glucosio) - -ossidazione acidi grassi esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi NADPH + H+ - via dei pentosi fosfati (glucosio) - enzima malico ossalacetato + NADH  malato + NAD+ malato + NADP+ + H2O + enzima malico piruvato + HCO3- + NADPH + H+ ATPfosforilazione ossidativa IMPORTANZA DEL GLUCOSIO NELLA SINTESI DEL COLESTEROLO

  12. 2NADPH + H+ 2NADP+ CoA-SH CoA-SH COO- COO- CO-S-CoA + CH3 HMG~CoA sintasi HMG ~CoA reduttasi CH2 CH2 * CH3 C=O * HO-C-CH3 HO-C-CH3 CH2 CH2 CH2 CO -S-CoA CH2O H CO -S-CoA mevalonato idrossimetil glutaril ~ CoA (HMG~CoA) acetil CoA acetoacetil CoA 1. Conversione di 3 composti C2 (acetil CoA) in un composto C6 (mevalonato) HMG~CoA reduttasi PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO

  13. ATP ATP ADP ADP COO- COO- COO- mevalonato chinasi fosfomevalonato chinasi CH2 CH2 CH2 HO-C-CH3 HO- C-CH3 HO- C-CH3 CH2 CH2 CH2 CH2O H CH2-O-PO3H– CH2-O-P~P CH3 I ATP CH2 II ADP + Pi CO2 C - CH3 C - CH3 pirofosfomevalonato decarbossilasi isopentenilpirofosfato isomerasi CH CH2 CH2-O-P ~P CH2-O-P ~P 2. Conversione del composto C6 a C5 (isoprene attivato) Tre tappe di fosforilazione con il consumo di 3 ATP mevalonato 5 fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato 3 isopentenilpirofosfato dimetilallilpirofosfato isoprene attivato

  14. 3. Polimerizzazione della molecola isoprenica C10 C5 C5 testa -coda PPi + prenil transferasi Isopentenil pirofosfato dimetilallilpirofosfato geranilpirofosfato C30 C15 2 X testa-testa PPi NADP+ + 2PPi NADPH + H+ prenil transferasi squalene sintasi farnesilpirofosfato squalene

  15. Squalene epossido ciclasi  19 reazioni (NADPH e O2)   lanosterolo 4. Ciclizzazione dello squalene a lanosterolo e conversione a colesterolo O2 NADP+ NADPH + H+ Squalene epossidasi H2O H+ squalene squalene epossido • rimozione 3 metili (due in C4 ed uno in C14) come CO2 • saturazione doppio legame (catena laterale) • spostamento doppio legame (8,9  5,6)

  16. Altre biosintesi che utilizzano la molecola isoprenica selenoproteine tRNASec isopenteniladenosina trasduzione del segnale farmaci antitumorali Proteine isoprenilate (Ras) Dolicolo-P 18-20 unità Eme a citocromo c ossidasi Proteine N- glicosilate (immunoglobuline) + Tyr CoQ10 o ubichinone Colesterolo vitamina D ormoni Antiossidante lipofilo Trasporto elettroni mitocondriale acidi biliari membrane

  17. Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo e del recettore per le LDL

  18. REGOLAZIONE DELLA ATTIVITA’ DELLA HMG~CoA REDUTTASI

  19. VARIAZIONI d’ATTIVITA’ dell’HMGCoAR FINO A 200 VOLTE I. modulazione attività catalitica tramite inibizione da prodotto mevalonato  farmaci (statine) II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione che dipende dallo STATO ENERGETICO DELLA CELLULA forma non fosforilata più attiva forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK) ATP/AMP ≈ 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP] calo in [ATP]  calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesi sotto il controllo dei livelli cellulari di colesterolo via principale

  20. STATINE effetti positivio negativi a prescindere dal colesterolo miopatia(coenzima Q? canali ionici? proossidante e perossidazione lipidica? apoptosi?) neuropatia, disturbi intestinali anti-infiammatori anti-aggreganti Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi HO HO COO- COO- R = CH3 X= H lovastatina R = CH3 X= CH3 simvastatina H3C OH O OH X O CH3 CH3 R sono i composti più efficaci per  livelli di LDL (~ 50%)  sintesi colesterolo  sintesi del recettore per le LDL (effetti modesti  HDL)

  21. REGOLAZIONE dei LIVELLI di HMG~COA REDUTTASI controllo feedback da parte del colesterolo DEGRADAZIONE e BIOSINTESI REGOLATE dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO (tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.) tramite PROTEOLISI CONTROLLATA

  22. dominio idrofilico citosolico C-terminale -catalitico HMG~CoA reduttasi 2 DOMINI dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità DEGRADAZIONE accelerata in presenza di alti livelli colesterolo tramite sistema ubiquitina-proteasoma (emivita HMGCoAR ~3,5 h)

  23. BIOSINTESI: regolazione trascrizionale tramite ifattori di trascrizione Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP Legano sequenze SRESterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SRE-BP1c biosintesi di trigliceridi SRE-BP2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL

  24. SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein contiene“sterol-sensing domain” (omologo a dominio della HMGCoA-R) SENSORE DEL COLESTEROLO Alti livelli colesterolo - Interazione Insig - SCAP e blcco di SREBP - nel RE cytosol ER N-terminale - forma solubile attiva nucleare cytosol GOLGI S1P = proteasi del sito 1 S2P = proteasi del sito 2 Bassi livelli di colesterolo Complesso SCAP-SREBP

  25. SCAP proteina tetramerica che risponde in maniera cooperativa ai livelli di colesterolo: coefficiente di Hill 3,5 (alta cooperatività) e quindi piccole variazioni in colesterolo sufficienti a indurre una risposta aattativa Arun Radhakrishnan1 et al. Cell metabolism 2008

  26. REGOLAZIONE GLOBALE ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi 2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP SI ABBASSANO I LIVELLI BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi 2. Aumento della attivazione di SRE-BP SI INNALZANO I LIVELLI

  27. Regolazione epatica intermediate-density lipoprotein IDL • SATURAZIONE RECETTORE • CALORIE TOTALI  TRIGLICERIDI •  COLESTEROLO •  DIETA IPOCALORICA •  DIGIUNO

  28. CATABOLISMO

  29. Idrossilato in C3, C7, C12 7-idrossilasi SALI BILIARI. Prodotti del CATABOLISMO Funzione nell’assorbimento dei lipidi acido taurocolico

  30. acido deidroascorbico Acido ascorbico O2 H2O 7-idrossilasi (CYP7A1) R.E. Colesterolo7 -idrossicolesterolo – Regolazione del catabolismo: • CYP7A1 • indotta da colesterolo alimentare • inibita da sali biliari HMG-CoA reduttasi

  31. ASSORBIMENTO INTESTINALE del COLESTEROLO BILE -82% H2O 5% colesterolo. 15% fosfatidilcolina 80% sali biliari CIRCOLO ENTEROEPATICO Sali biliari: sintetizzati 400 mg/die riciclati 20-30 g/die Colesterolo nel tratto intestinale: da dieta e bile Vegetariani stretti assunzione con la dieta <55 mg dalla bile 750 mg Dieta occidentale assunzione con la dieta 300-500 mg dalla bile 800-1200 mg

  32. Controllo non farmacologico della colesterolemia Nutrition, Metab & Cardiovascular Disease, vol. 18, 2008:consensus document A PARITA’ DI INTROITO CALORICO  Acidi grassi saturi (e trans insaturi <5% nella carne e latte ruminanti)  Saccarosio, fruttosio (generano trigliceridi)  Colesterolo (effetto minore di grassi saturi) = Acidi grassi monoinsaturi effetto neutro o positivo (altri componenti)  Acidi grassi polinsaturi n-6 ed n-3  Dieta ipocalorica e calo ponderale  Attività fisica aerobica ( HDL)  Fibra alimentare; Fitosteroli Calo 5-10% di LDL e/o aumento HDL

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