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CONTROLLO DEL METABOLISMO

Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano). CONTROLLO DEL METABOLISMO. LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO IMMEDIATO non richiede energia - flusso del substrato (controllato da Km) - regolazione allosterica

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CONTROLLO DEL METABOLISMO

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Presentation Transcript

  1. Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano) CONTROLLO DEL METABOLISMO

  2. LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO IMMEDIATO non richiede energia - flusso del substrato (controllato da Km) - regolazione allosterica prodotto (inibizione a feed back) metaboliti H+ ;Ca+2 A BREVE TERMINE (MINUTI) - RICHIEDE ENERGIA modificazione covalente (fosforilazione - defosforilazione di proteine) A LUNGO TERMINE (ORE) - RICHIEDE ENERGIA Modificazione dei livelli proteici tramite - biosintesi proteica - degradazione proteica

  3. Controllo della glicolisi A BREVE TERMINE - controllo allosterico - ciclo dei substrati A LUNGO TERMINE - modificazione covalente - modificazione dei livelli enzimatici

  4. 2 ADP (miochinasi)  ATP + AMP

  5. Controllo allosterico FosfofruttochinasiATP AMP  Ca2+  CITRATO  H+  F2,6BP F1,6bisP fosfatasi AMP  F2,6BP Glicogeno fosforilasiATP  AMP Ca2+  G6P Glicogeno sintasi  ATP  G6P

  6. Controllo allosterico e Ciclo dei substrati Muscolo ATP/AMP  50 ATP/ADP  10 ATP 5 mM  10%4,5 mM AMP 0,1 mM  600% 0,6 mM aumento di 6 volte dell’AMP comporta un aumento di 10 volte dell’attività della PFK contemporaneamente calo di 10 volte della attività della fosfatasi RISULTATO: aumento 100 volte flusso glicolitico

  7. Meccanismo d’azione degli ormoni

  8. SEGNALI CHIMICI EXTRACELLULARI MECCANISMO GENERALE COMUNE CONTROLLO ORMONALE NEUROTRASMISSIONE OLFATTO GUSTO VISTA CRESCITA DIFFERENZIAMENTO

  9. NATURA CHIMICA degli ORMONI POLIPEPTIDICA insulina, glucagone, ormoni ipofisari paratormone AMMINOACIDICA (dalla tirosina) adrenalina, ormoni tiroidei caratteristiche (in blu) - composti lipofili, STEROIDEA - trasportatori ematici ormoni sessuali - recettori intracellulari corticosurrenalici 1,25-diidrossi colecalciferolo o 1,25 (OH)2 D3

  10. I recettori per gli ormoni steroideI formano eterodimeri con RXR recettore per l’acido retinoico (derivato Vit A) Extrac. citoplasma RXR Complesso coattivatore Trascrizione basale nucleo DNA

  11. MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ADRENALINA E DI ORMONI POLIPEPTIDICI

  12. SEGNALE(ormone) RECETTORE (membrana) AMPLIFICAZIONE TRASDUZIONE (membrana) proteine G, adenilato ciclasi, fosfolipasi C SECONDI MESSAGGERI (citoplasma, membrana) AMPc, Ca2+ , inositolo 1,4,5,trifosfato, diacilglicerolo PROTEIN CHINASI; FOSFOPROTEIN FOSFATASI RISPOSTA CELLULARE attivazione enzimi, fattori di trascrizione, canali di membrana,

  13. Recettore -adrenergico (R) R + ormone  R..ormone conseguente cambio conformazionale del recettore DISATTIVAZIONE (se permane il legame R..ormone) 1. la “chinasi del recettore -adrenergico” riconosce la forma attiva 2. il recettore viene fosforilato (R-P) 3. la proteina -arrestina lega il R-P 4. si interrompe l’interazione con le proteine G

  14. Subunità : lenta attività GTPasica (sec) L’idrolisi del GTP funge da orologio incorporato che spontanemante riporta allo stato inattivo adenilato ciclasi inattiva adenilato ciclasi attiva La tossina colerica blocca nella forma attiva La tossina della pertosse inattiva il sistema

  15. PROTEIN CHINASI Ser/Thr, Tyr Premio Nobel 1992 Dal genoma si calcola 1.000 differenti protein chinasi PROTEIN FOSFATASI

  16. Protein chinasi A PKA (C2R2 ) fosforila residui di Ser Glucagone Adrenalina Paratormone ACTH, LH, FSH membrana cellulare R C + 4 cAMP ATP R C adenilato ciclasi attiva C + 2 2 -cAMP -cAMP R cAMP + ATP Fosfodiesterasi inibita da caffeina teofillina proteina fosfoproteina AMP fosfatasi EFFETTI FISIOLOGICI

  17. A1 + A2 A Tossina colerica 5 subunita B B B si lega alla membrana della mucosa intestinale A entra all’interno della cellula e blocca proteine G nella forma attiva catalizza la ADP ribosilazione delle proteine G Subunità -Arg-Ribosio -P-P Ribosio - Adenina (ADPribosio) AMPc 100 volte più elevato  PKA apertura canali per il Cl- ed eccessiva perdita di NaCl e H2O Diarrea con perdita di 1 litro/h acqua ricca di sali REIDRATAZIONE CON SALI E GLUCOSIO

  18. acetilcolina, vasopressina, ossitocina, neurotrasmettitori membrana Fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2) FOSFOLIPASI C secondi messaggeri sinergici inositolo 1,4,5,trisfosfato (IP3) (polare idrosolubile)  Rilascio di Ca2+ dal R.E.  Protein chinasi C (PKC) forma solubile PKC- Ca2+ trasloca sulla membrana diacilglicerolo (DAG) (apolare) regolatore di PKC- Ca2+ fosforila Ser/Thr

  19. Recettore dell’insulina Tetramero 22

  20. insulina membrana IRS-1substrato 1 del recettore dell’ insulina p P effetti mitogeni, espressione genica GLUT-4 biosintesi proteine trasporto glucosio muscolo, tessuto adiposo biosintesi glicogeno biosintesi acidi grassi

  21. Muscolo GLUT 4 immagazzinato dentro vescicole intracellulari L’insulina e/o l’esercizio fisico promuovono la traslocazione di GLUT-4sulla membrana plasmatica

  22. IPOGLICEMIA  GLUCAGONE  Glicogenolisi attivata fosforilasi, inibita glicogeno sintasi  Gluconeogenesi attivata fruttosio 1,6bisfosfatasi inibita fosfofruttochinasi IPERGLICEMIA  INSULINA • Importo glucosio (GLUT 4)  Glicogenolisi • inibita fosforilasi, attivata glicogeno sintasi •  Glicolisi

  23. fosforilasi chinasi ()4 subunità catalitica   siti di fosforilazione  calmodulina (legaCa2+)  FOSFORILASIb inattiva FOSFORILASI a attiva GLUCAGONE, ADRENALINA  adenilato ciclasi  cAMP  protein chinasi A (PKA) GLICOGENO SINTASI-P (inattiva) PROTEIN FOSFATASI -P (inattiva)

  24. 2 ADP 2 ATP Forma T poco attiva P- Fosforilasi chinasi -P Fosfoprotein fosfatasi ATP G6P AMP Forma R attiva P- -P Fosforilasi a Fosforilasi b controllo covalente ormonale non soggetto a regolazione allosterica ATP/AMP controllo allosterico immediato dipende da carica energetica regolazione allosterica scavalcata da quella ormonale se è richiesta risposta prolungata

  25. Insulina induce defosforilazione attiva - PROTEIN FOSFATASI - GLICOGENO SINTASI forma defosforilata attiva denominata: Forma I indipendente da regolazione allosterica viceversa Glicogeno sintasi poco attiva nella forma fosforilata denominata: Forma D dipendente da regolazione allosterica

  26. enzima defosforilato F6P + ATP F2,6 bisP + H2O fosfoenzima Gluconeogenesi epatica - Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2) - Fruttosio 2,6bisfosfatasi-2 (FBPasi-2) Domini diversi dello stesso enzima bifunzionale Attiva PFK Inibisce FBPasi

  27. IPOGLICEMIA  aumenta secrezione di glucagone  aumenta cAMP  aumenta il livello di fosforilazione  inibita PFK-2 - attivata FbisP-2  calo dei livelli F2,6bisP   inibizione fosfofruttochinasi  attivazione fosfofruttobisfosfatasi   gluconeogenesi -  glicolisi  AUMENTA GLICEMIA

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