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TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)

TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs). Ana Milena Roldán. TUMORES NEUROENDOCRINOS. INTRODUCCIÓN: Definición y características CLASIFICACIÓN SINDROMES HORMONALES ENFERMEDAD LOCORREGIONAL ENFERMEDAD METASTÁSICA: - Opciones de tratamiento

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TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs)

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  1. TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs) Ana Milena Roldán

  2. TUMORES NEUROENDOCRINOS • INTRODUCCIÓN: Definición y características • CLASIFICACIÓN • SINDROMES HORMONALES • ENFERMEDAD LOCORREGIONAL • ENFERMEDAD METASTÁSICA: - Opciones de tratamiento - ¿Cuando tratar? • NUEVOS FÁRMACOS

  3. INTRODUCCIÓN • Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.) • Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %) Broncopulmonares (25.3%) Otros órganos (7.2%) • Incidencia en aumento, 2.9 casos/ 100.000 . • Edad más frecuente entre 55-65 años. • 5-10% de los tumores son hereditarios: MEN. DeVita 9th edition.

  4. INTRODUCCIÓN • Síntomas y signos: • Efecto local compresivo. • Enfermedad metastásica. • Síndromes secundarios a la producción de hormonas, factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales. DeVita 9th edition.

  5. CLASIFICACIÓN • Se deben clasificar en base a : Localización tumor primario. Agresividad: Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67 Grado de diferenciación Tamaño del tumor Extensión local Angioinvasión Estadío (TNM ) . Hipersecreción hormonal. Esporádicos o familiares • Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento.

  6. Broad classification scheme for NETs Poorly differentiated Well differentiated Poorly differentiated (high-grade malignancy)Atipia y necrosis marcada. >20 mitosis/10 CGA. Ki67 >20%. Invasión vascular y perineural. Well differentiated (benign behavior) < 2 cm, atipia celular leve. 1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%. Well differentiated (uncertain behavior) > 2 cm, mitosis atípicas. 2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%. WHO Classification (GEP-2000) • WHO categories are based on site and extent of disease, histologic differentiation, mitotic rate, and proliferation DeVita 9th edition

  7. TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS • T. Islotes pancreáticos/ carcinoides. • < 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos. • Más frecuentes: cuerpo y cola. • Funcionantes / no funcionantes. • Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico. • Esporádicos o síndrome familiar: MEN

  8. CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES

  9. TUMORES CARCINOIDES • Mayoría asintomáticos. • Localización más frecuente : Bronquios, apéndice , intestino delgado y recto. INTESTINO ANTERIOR : timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas. INTESTINO MEDIO : yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente. INTESTINO POSTERIOR : colon izquierdo y recto. Figure taken from http://www.healthlinkbc.ca/kbase/nci/ncicdr0000350260.htm

  10. TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004) • C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis • C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal. • CÉLULA PEQUEÑA: - > 10 mitosis /10 CGA y necrosis. - muy agresivos, pobre supervivencia. • CÉLULA GRANDE: - >10 mitosis/10 CGA y necrosis. - rasgos de adenocarcinoma o escamoso. - peor respuesta a Qt.

  11. SINDROME CARCINOIDE Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide) • SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90% MTS HEPÁTICAS) • Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y • sus metabolitos. • Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos. • Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión… • Más intensas y duraderas en bronquiales DeVita 9th edition

  12. DIAGNÓSTICO NETs • Hª CLÍNICA • EXPLORACIÓN FÍSICA • P. IMAGEN (TC, RM) • OCTREOSCAN • CONFIRMACIÓN A-P • ANALÍTICA - HGM - BQ - Determinaciones hormonales

  13. DIAGNÓSTICO NETs CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral. Muy sensible en funcionantes y no funcionantes. Marcador postqx (si R0 : valores normales). Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis… 5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%) en S. Carcinoide. OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático (poco útiles).

  14. ARMAS TERAPEUTICAS: 1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA. 2. Bioterapia: - Análogos de la somatostatina -Interferón 3. Quimioterapia. 4. NUEVOS FARMACOS: - Sunitinib -Bevacizumab -Everolimus 5. Otros.

  15. Diagnosis of NET Diagnosis of NET Localized disease Metastatic disease Treatment Algorithm for NETs Surgical resection Hepatic predominant disease Extra-hepatic disease Carcinoid / Pancreatic NET Ablative therapies Surgical resection Systemic therapies Consider clinical trial or other investigational agents Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.

  16. NETs POBREMENTE DIFERENCIADO BIEN DIFERENCIADOS Locorregional: CIRUGIA Metastásicos? TRATAMIENTO???? QUIMIOTERAPIA

  17. MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO • CALMA!!! • Si asintomático: no hay prisa. • El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!! • Una opción: TC cada 3-4 meses. • Extrema cautela para hablar de progresión.

  18. INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO METASTÁSICO • Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral. • Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal. • Progresión evidente o rápida durante la observación. • Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto. • En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz de tratamiento sea mejor.

  19. ANÁLOGOS SOMATOSTATINA • Buen control de síntomas hormonales. • Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento lento. • OCTREOSCAN + • No rutinariemente en no funcionantes y estables.

  20. Fase III (PFS) • TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad local inoperable o metastásicos. (85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008) • Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias. • 39% carcinoides funcionantes. • 95% valores de Ki-67 hasta 2%.

  21. PROMID TRIAL • El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente. • Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótida- LAR y el 37,2% de grupo placebo.

  22. TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS: • Gastrointestinales: • -Diarrea, náuseas, molestias abdominales • -Esteatorrea • Anomalías del Tracto Biliar: • -Litiasis Biliar • Otros: • -Dolor en zona de inyección • -Regulación anormal de la glucosa • -Hipotiroidismo • -Bradicardia

  23. BIOTERAPIA : INTERFERON α Estudios antiguos. Probablemente se ha sobrestimado su actividad. No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos. Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se asocian a peor tolerancia al tratamiento.

  24. INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS • TOXICIDAD CONSIDERABLE !!! • Síndrome seudogripal • Astenia • Mialgias, artralgias • Pérdida de peso • Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia) • Hepatotoxicidad • Alteración de perfil lipídico….

  25. Updated Results of the Phase III Trial of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of Advanced Pancreatic NeuroendocrineTumors TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados. El desenlace primario fue PFS y el secundario OS. 171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de manera continua (n=86) Vs placebo (n=85). .

  26. Median PFS Sunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8) Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Progression-Free Survival HR0.418 (95% CI 0.263, 0.662) p=0.0001 Proportion of patients 0 5 10 15 20 25 Time (months) Number at risk Sunitinib Placebo 86 39 19 4 0 0 85 28 7 2 1 0

  27. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Overall Survival Proportion of patients HR0.409 (95% CI 0.187, 0.894) p=0.0204 Sunitinib Placebo 0 5 10 15 20 25 Time (months) Number at risk Sunitinib Placebo 86 60 38 16 3 0 85 61 33 12 3 0

  28. Most Frequent All-Causality Adverse Events with Sunitinib 37.5 mg/day

  29. EN RESUMEN.... Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo 11.4 Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263, 0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado. Sunitinib mostró una mejoría en la OS de 6.1 meses Vs placebo, estadísticamente significativa.

  30. Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160) Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80% VS 67.8%) JCO 2010. Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390) Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m) LANCET 2011. Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET pancreáticos avanzados (n=410) Objetivo Primario: SLP NEJM 2011. mTOR

  31. RADIANT- 3 • TNE pancreáticos • Tamaño muestral = 410 pacientes • Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego RANDOMIZACIÓN • Objetivo 1º: PFS • Objetivos 2º: • Respuestas • Duración de respuestas… Everolimus 10 mg/d (n= 210) Si progresión Placebo (n= 203)

  32. RADIANT- 3 PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC, 0,27 a 0,45, p <0,001). Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs 10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).

  33. BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas 44 paciente con TNE avanzado o metastásico : Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon α-2b. En el grupo de Bevacizumab: 18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs 68%) .

  34. AGENTES CITOTÓXICOS BIEN DIFERENCIADOS : • ESTREPTOZOCINA • DOXORUBICINA • FLUOROURACILO • DACARBACINA • TEMOZOLAMIDA • CAPECITABINA MAL DIFERENCIADOS: • CISPLATINO – ETOPOSIDO • IRINOTECAN

  35. CONCLUSIONES • Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias. • El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía. • A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación tumoral. • TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial. • Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen tumoral, hormonales o progresión clara y rápida. • Tratamientos con toxicidades considerables.

  36. CONCLUSIONES • Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores pobremente diferenciados y alto índice mitótico . • Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos. • Tras progresión tumoral valorar inicio de IFN o nuevas moléculas. • SUNITINIB es una opción en tumores neuroendocrinos de origen pancreático.

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