Princípios de ação dos fármacos

1. Princípios de ação dos fármacos Receptores e transdução

2. Administração s.c. oral i.v. i.m. absorção distribuição Fármaco na circulação sistêmica Farmacocinética biotransformação excreção Fármaco no sítio de ação Farmacodinâmica Efeito farmacológico Resposta clínica

3. Farmacodinâmica

4. Mecanismo de ação

5. Histórico - John Langley (1878) - “substância receptiva”

6. - Paul Ehrlich (1905) – receptor

7. Receptores

9. Sítio de ligação da adrenalina HO + C C NH4 HO OH - Asp 106 OOC Ser 188 Ser 192 OH OH Phe 163 OH

10. Ligação de hidrogênio Ligação iônica HO + C C N HO Van der Waals O - Asp OOC Ser Ser O OH Phe

11. Afinidade – capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor

12. Cinética da interação fármaco-receptor

13. Cinética da interação ligante - receptor k1 LR L + R k2

14. Isoterma de Langmuir Receptores ocupados Conc. fármaco

15. Teoria da ocupação – Clark (1933) % Receptores ocupados %Efeito 100 100 Conc. Conc. Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados

16. LR estímulo efeito L + R Atividade intrínseca

17. - Ariëns (1954) - atividade intrínseca - Stephenson (1956) - eficácia

18. Atividade intrínseca capacidade do fármaco produzir alteração conformacional no receptor

19. alteração conformacional estímulo Alterações intracelulares Efeito farmacológico

20. Classificação dos fármacos • Agonistas plenos - AI = 1 • Agonistas parciais - 0 < AI < 1 • Antagonistas - AI = 0

21. Changeux & Karlin (1967) • “Modelo dos dois estados”

22. Modelo dos dois estados Ra Ri F.Ri F.Ra

23. AGONISTA (A) Ra Ri A A.Ra A.Ri

24. AGONISTA PARCIAL (AP) Ra Ri AP AP AP.Ra AP.Ri

25. ANTAGONISTA (T) Ra Ri T T T.Ri T.Ra

26. AGONISTA INVERSO (I) Ra Ri I I I.Ri I.Ra

27. Tipos de receptores

28. 1 2 3 4 Efetor ProteínaG A B Y Y P 1 - receptor intracelular 2 - receptor com atividade tirosina quinase 3 - canal iônico 4 - receptor ligado à proteína G

29. Transdução

30. Receptores intra-celulares(citoplasmáticos)

31. Receptor de esteróide Membrana citoplasmática hsp90 Sítio de interação com DNA hsp90 transcrição gênica

32. Canais iônicos

33. Receptor nicotínico

34. Receptor GABAérgico Canal de cloreto

35. Cl- Cl- Cl- Cl- GABA Cl- Cl- Canal iônico - Receptor GABAérgico Cl- Cl- Cl- GABA Cl- Cl- Extra-celular Intra-celular

36. Y Y P P S S P ATP ADP Tirosina Quinase Y Y

37. Receptores ligados a segundos mensageiros

38. Proteína G efetor proteínas transportadoras Segundos mensageiros enzimas Proteínas quinases Fatores de transcrição canais iônicos receptores

39. Proteína G - adenilil ciclase Proteína transportadora Canal iônico G AC ATP AMPc PKA enzimas CREB-P DNA

40. Proteína G - Fosfolipase C PLC PIP2 DAG  IP3 Ca2+ PKC Fosforilação CaM-E*

41. Regulação dos receptores • Síntese/degradação • Fosforilação • Localização na célula (internalização) • Acoplamento com efetores

42. Regulação dos receptores • Dessensibilização • Supersensibilidade

43. EFEITOS DESEJÁVEL INDESEJÁVEL ADVERSO OU TÓXICO TERAPÊUTICO COLATERAL

44. receptor efetor efeito Terapêutico Adverso X 1. F + R FR Terapêutico X 2. F + R FR Y Adverso Terapêutico X FR1 3. F FR2 Adverso Y

45. EFEITOS 80 Efeitos adversos severos: alcalose respiratória, acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória, colapso cardiovascular 60 Conc. Plasmática de salicilato (mg/dl) 40 Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação) Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da audição) 20 Faixa terapêutica - analgésico, antipirético e anti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)