ADRENERJİK AGONİSTLER VE ANTAGONİSTLER DR. MEHMET ÖZGÜR ÖZHAN DANIŞMAN: PROF. DR. ERCAN KURT

1. ADRENERJİK AGONİSTLER VE ANTAGONİSTLER DR. MEHMET ÖZGÜR ÖZHAN DANIŞMAN: PROF. DR. ERCAN KURT

2. ADRENERJİK AGONİSTLER VE ANTAGONİSTLER Epinefrin veya norepinefrinin etkilerini kısmen veya tamamen taklit eden ve yine bu etkilerin tersi yönünde işlev gören ilaçlar olarak tanımlanırlar.

3. OTONOM SİNİR SİSTEMİ Otonom sinir sistemi 3 ana gruba ayrılır: • Parasempatik sinir sistemi • Sempatik sinir sistemi • Nonkolinerjik-nonadrenerjik sinir sistemi Bu sistem ile innerve edilen hücrelerin ve sistemlerin ortak özelliği irade dışı çalışmalarıdır.

4. OTONOM SİNİR SİSTEMİ Sempatik ve parasempatik sinir sistemleri genel olarak tüm yapılarda birlikte bulunur ve birbirlerini dengelerler.

5. OTONOM SİNİR SİSTEMİ Bazı yapılar tek tip otonomik innervasyona sahiptir: • Damar yatakları →Sempatik • Ekrin ter bezleri → Sempatik • Apokrin ter bezleri →Sempatik • Gözde sirküler kaslar →Parasempatik radial kaslar →Sempatik • Uterus →Sempatik

6. OTONOM SİNİR SİSTEMİ Bu iki sistemin en önemli farklarından birisi sempatik sistemin sinirsel komponentinin yanı sıra bir de hormonal komponentinin (sempatoadrenal sistem) olmasıdır.

7. Sempatik sistem; Organizmanın alarm durumuna geçmesi, direnme ve korunma reaksiyonu vermesi gibi durumlarda devreye girmektedir.

8. SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ ANATOMİSİ Presinaptik nöronlar medulla spinalis’de T1 - L2 (3) segmentleri arasında bulunurlar. Birinci sıra nöronlar kısa,ikinci sıranöronlar uzundur.

9. NÖROTRANSMİTTERLER • Sempatik sistemin genel olarak mediyatörü noradrenalin (NA)’dir • Adrenal medulladan farklı olarak % 80 adrenalin ve % 20 NA salınır. • Ayrıca tüm parasempatik ve sempatik gangliyonlar, adrenal medulla ve nöromusküler kavşaktan Asetilkolin salınır ve buralarda postgangliyonik olarak nikotinik reseptörler bulunur.

10. ADRENERJİK SİSTEM Kimyasal olarak monoamin yapısına sahip bileşikler olan Epinefrin (adrenalin), Norepinefrin (noradrenalin) ve Dopamin topluca katekolaminler olarak adlandırılırlar.

11. ADRENERJİK SİSTEM • Katekolaminler hormon ve nörotransmitter olarak fonksiyon görürler. • Bu bileşikler adrenal medullada ve sempatik sinirlerde sentezlenirler.

12. ADRENERJİK SİSTEM Adrenal medullada katekolaminleri sentezleyen hücreler “kromaffin hücreler” diye adlandırılırlar, çünkü bu hücreler potasyum dikromat ile kırmızı-kahverengi bir renge boyanırlar. bv = kan damarları    ch = kromaffin hücreleri     g = gangliyon hücreleri     n = fibroblast nükleusları

13. KATEKOLAMİNLERİN SENTEZİ TİROZİN→ DOPA → DOPAMİN → NOREPİNEFRİN → EPİNEFRİN İnhibitör Madde Etkilenen Enzim -metiltirozin (metitirosin) Tirozin hidroksilaz -metil dopa Dopa dekarboksilaz Disulfuram  Dopamin -hidroksilaz

14. KATEKOLAMİNLERİN DEPOLANMASI VE SALINIMI • Sentezlenen NA veziküler • amin pompası kullanılarak • vezikül içinde depolanır. • NA sinir ucunda 3 havuzda bulunur. • 1. Yedek Havuz • 2. Mobil Havuz • 3. Stoplazmik Mobil Havuz

15. KATEKOLAMİNLERİN YIKIMI / METABOLİZMASI Katekolaminleri parçalayan 2 enzim bulunmaktadır: • MAO (Mono Amin Oksidaz): Mitokondriyal bir enzimdir. Stoplazmada vezikül dışında NA’i parçalayan enzimdir. • COMT (Katekol-O-Metil Transferaz): Katekolaminleri nöron dışında parçalayan enzimdir.

16. ADRENERJİK RESEPTÖRLER VE ETKİLERİ Katekolaminler hücre yüzeyindeki zar reseptörlerine bağlanarak etkilerini gösterirler.

17. ADRENERJİK RESEPTÖRLER VE ETKİLERİ

18. ADRENERJİK RESEPTÖRLER VE ETKİLERİ

19. ADRENERJİK RESEPTÖRLER VE ETKİLERİ

20. ADRENERJİK RESEPTÖRLER VE ETKİLERİ

21. ADRENERJİK RESEPTÖRLER VE ETKİLERİ 2 ve 2’ler otoreseptördür. 2’nin uyarılması inhibisyona, 2’nin uyarılması ise NA salınımında aktivasyona yol açar.

22. β CH2  CH2 5 6 1 NH2 4 3 2 Phenylethylamine Tüm sempatomimetikler beta-phenylethylamine derivesidir.

23. Yapı Aktivite İlişkisi Hidroksil grubunun benzen halkasının 3 ve 4 pozisyonunda bulunması ile oluşan yapıya katekol denir. Bu şekilde üretilen ilaçlar katekolamin olarak adlandırılır.

24. KATEKOLAMİNLER Bu ilaçlar direkt ve indirekt etkililer olmak üzere ikiye ayrılırlar: • Direkt etkililer: Katekolaminler • İndirekt etkililer: Sempatomimetik aminler

25. KATEKOLAMİNLERİN ETKİSİNE DUYARLILIĞIN ARTTIĞI DURUMLAR • Trisiklik antidepressanlar ve kokain gibi amin pompası inhibitörleri • Mono Amin Oksidaz İnhibitörleri • Reserpin ve adrenerjik nöron blokerleri (akut fazda) • Glukokortikoidler (nöron dışı inhibitör) • Halotan

26. Doğal Katekolaminler Epinefrin Norepinefrin Dopamin Sentetik Katekolaminler İzoproterenol Dobutamin Sentetik Nonkatekolaminler Efedrin Mefentermin Metaraminol Fenilefrin Metoksamin KATEKOLAMİNLER

27. ADRENALİN Kardiak arrest sırasında düşük cevaplı ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve asistolide, şiddetli anaflaktik reaksiyon ve anaflaktik şokta kullanılır.

28. ADRENALİN KOŞULDOZ • Sıvı solüsyon → 1/1000 (1.0mg/ml) → 1/10000 (0.1mg/ml) •  agonist etki → 0.005-0.02 g/kg/dk • Vazopressör etki → 0.01-0.1 g/kg/dk • Anaflaksi → 0.2-0.5 mg, SC veya İM. • Anaflaktik şok → 500ml çözücü içine 1 mg adrenalin eklenip 1ml/dk hızında verilir. • CPR sırasında → 1 mg iv bolus dozunda verilir. 3 dakikada bir tekrarlanır.

29. NORADRENALİN • Septik şokta istenen vazokonstriksiyonun dopaminle sağlanamadığı durumlarda ikinci ilaç olarak kullanılır. • Feokromositomada tümor çıkarıldıktan sonra ilk tercih edilecek ilaçtır.

30. NORADRENALİN • Uygulama için 4 g.ml-1’ lik konsantrasyonlar hazırlanmalıdır (1mg/250 ml). • İstenen hemodinamik etkiyi sağlanmak için 1 g.dk-1 hızında infüzyona başlanır 12 g.dk-1 ya kadar çıkılabilir. • Septik şokta 0.7-210 g.dk-1 gibi geniş bir doz aralığında kullanılabileceğine dair veriler mevcuttur.

31. DOPAMİN • Kardiyojenik ve sirkülatuar şok sendromlarının tedavisinde kullanılır. • Oligürik böbrek yetmezliğinde veya bu riski taşıyan hastalarda koruyucu amaçla kullanılır. • Pulmoner arter basıncını artırdığı için sağ kalp yetmezliği, ARDS (Akut respiratuar distres sendromu) ve pulmoner hipertansiyonda kullanımı önerilmez.

32. DOPAMİN

33. İSOPROTERENOL • İV ve aerosol şeklinde bronkodilatasyon sağlamak • Komplet kalp bloğunda kalp hızını artırmak • Pulmoner hipertansiyonda pulmoner vasküler resistansı azaltmak • 1-4 µg bolus • 1-5 µg/dk infüzyon

34. DOBUTAMİN • Sistolik kalp yetmezliğine bağlı düşük kardiak outputta • Hipermetabolik septik şoklarda artan doku oksijen ihtiyacını karşılamak amacıyla • 2-20 µg/kg/dk infüzyon

35. EFEDRİN •  ve  reseptörleri uyaran indirekt etkili sentetik nonkatekolamindir. Endojen norepinefrin salınımını artırır. • Kardiovasküler etkileri epinefrine benzer ancak etki süresi 10 kat daha uzundur. Kalp hızı ve kan basınçları artar. • 5 – 25 mg bolus

36. EFEDRİN • Özellikle inhalasyon ve rejyonal anestezide hipotansiyonun kontrolünde • Uterin kan akımı rejyonel anesteziden sonra kullanıldığında değişmez. • Kronik astımlılarda bronkodilatasyon sağlamak amacıyla kullanılır. • Laparaskopik cerrahilerden sonra bulantı-kusmayı önlediği bildirilmektedir.

37. FENİLEFRİN • 1 reseptörlerini direkt olarak uyaran sentetik nonkatekolamindir. • Rejyonel anestezi sonrası hipotansiyon • İnhalasyon anestezi sonrası periferik vazodilatasyonun • 20- 50 mg/dk dozunda kardiopulmoner by-passtan sonra kan basıncını yükseltmek için veya karotid endarterektomide kan basıncını normalin üstünde tutmak için kullanılır. • Refleks vagal etkisi olduğundan kalp hızını düşürmek amacı ile kullanılabilir.

38. KLİNİKTE KULLANILAN ADRENERJİKLERİN KVS ETKİLERİ

41. SELEKTİF β2 AGONİSTLER • Bronşiol ve uterus kaslarını 1 stimülasyona neden olmadan gevşetirler. • Metaproterenol, terbutalin, albuterol ve bitolterol kardiak stimülasyona sebep olmayan selektif 2 agonistleridir ve uzun etkilidirler. • İnhalasyon yoluyla kullanılabilirler. COMT tarafından yıkılmazlar.

42. TEOFİLİN • Diğer 2 agonistlerine benzer bronkodilatasyon sağladığından, diğer 2 agonistlere ve steroidlere yanıt alınamadığında kullanılmalıdır. Bronkodilatasyona ek olarak • Pozitif kardiak inotropik, • Vazodilatatör, • Diüretik, • Santral sinir sistemini uyarıcı etkileri vardır.

43. TEOFİLİN • Terapötik plazma konsantrasyonu 10-20 mg ml-1’dir. • Toksik konsantrasyonlarda inhalasyon anestezikleri ile birlikte kullanılıyorsa kardiak disritmi olasılığı artmaktadır. • Bu etki özellikle halotanla birlikte kullanıldığında belirgindir.

44. ADRENERJİK ANTAGONİSTLER -ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİ • En önemli etkileri sempatik tonüsü ortadan kaldırarak vazodilatasyon yapmalarıdır. • Hem arteriyolleri hem de venülleri gevşetir, şiddetli ortostatik hipotansiyon oluştururlar.

45. -ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİ Kullanılış Yerleri: • Feokromasitoma • Acil hipertansif kriz ve kronik hipertansiyon tedavisi • Periferik damar hastalıkları (Reynaud fenomeni, akrosiyanoz) • Prostat hipertrofisi (1-blokörler)

46. -ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİ

47. -RESEPTÖR BLOKERLERI • Noradrenalinin ve adrenalinin kompetitif antagonistidirler. • Başta kalp olmak üzere, çeşitli organ ve yapılarda sempatik tonüsü azaltırlar. • Bu ilaçların antihipertansif etkileri kalp hızını düşürüp kardiyak debiyi azaltmalarına bağlıdır. • Ayrıca renin düzeyini düşürmeleri de önemlidir.

48. -BLOKERLERİN KVS ÜZERİNE GENEL ETKİLERİ • (-) inotrop ve kronotrop etki oluşturur. • İletim sistemini yavaşlatır ve AV iletimin süresini uzatırlar (EKG’de P-R uzaması). • Otomatisiteyi inhibe eder. • Böbrekten renin salgılanımını inhibe eder.

49.  BLOKERLERİN KULLANIM YERLERi 1. Hipertansiyon 2. Angina tedavisi 3. Supraventriküler taşiaritmi tedavisi 4. Idiopatik subaortik stenoz ve fallot tetralojisi 5. Akut MI tedavisi ve infarktüs sonrası proflaksi 6. Kronik açık-açılı glokom 7. Migren 8. Hipertroidi 9. Portal hipertansiyon 10. Esansiyel tremor

50.  BLOKERLER • Non-selektif olanlar: Propranolol / Oksprenolol / Pindolol / Sotalol / Nadolol / Timolol / Tertatolol / Carteolol / Penbutolol / Labetolol ( bloke edici etkiside vardır). • 1-selektif olanlar: Bisoprolol / Atenolol / Asebutolol / Metoprolol / Esmolol / Betaksolol / Celiprolol. • 2-selektif olanlar: Butoksamin / -metil propranolol