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Genes y proteínas de interés en la Insuficiencia Cardiaca

Genes y proteínas de interés en la Insuficiencia Cardiaca. Miguel Ángel Torralba Programa de actualización en Insuficiencia Cardiaca para Médicos Residentes de la Comunidad de Aragón Zaragoza, diciembre de 2005. Bases genéticas para la enfermedad. El genoma humano Enfermedades monogénicas

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Genes y proteínas de interés en la Insuficiencia Cardiaca

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  1. Genes y proteínas de interés en la Insuficiencia Cardiaca Miguel Ángel Torralba Programa de actualización en Insuficiencia Cardiaca para Médicos Residentes de la Comunidad de Aragón Zaragoza, diciembre de 2005

  2. Bases genéticas para la enfermedad • El genoma humano • Enfermedades monogénicas • Enfermedades genéticamente complejas • Estudio de genes candidato

  3. El genoma humano 3000 millones de bp 26588 genes codificantes 1 gen codifica varias proteinas Sólo 1% del DNA se transcribe Organización en exones e intrones: SNPs: 1/1250 bp (2,1millones). Microsatélites. ESTs Mutaciones: Neutrales. Beneficiosas (CCR5). Perjudiciales. Recombinación en Meiosis Bases genéticas para la enfermedad • Enfermedades monogénicas • Enfermedades genéticamente complejas • Estudio de genes candidato • Science: 16 February 2001 (291). The human genome

  4. El genoma humano Bases genéticas para la enfermedad • Concepto: 1 mutación - 1 gen- 1 enfermedad. • 6000 enfermedades (1/200 nacimientos). • Leyes de Herencia de Mendel: • Dominante • Recesiva. • Mitocondrial. • La interacción genes/ambiente no tiene demasiadas consecuencias. • Estrategias de estudio: • clonación posicional: familias con enf -> mapeo genético -> mapa de genes -> gen responsable y comparación -> relación causal. • Microsatelites: DNI genético “cartografía”. • ESTs: • DNA ->mRNA ->cDNA ->EST • SNPs: polimorfismos nucleótidos únicos. • Enfermedades monogénicas ncbi.nlm.nih.gov • Enfermedades genéticamente complejas • Estudio de genes candidato

  5. El genoma humano Bases genéticas para la enfermedad • Enfermedades monogénicas • Enfermedades genéticamente complejas • Estudio de genes candidato

  6. El genoma humano Bases genéticas para la enfermedad • Concepto: múltiples genes implicados. • Existen variaciones presentes en individuos sanos en poblaciones normales (Polimorfismos) • No sigue las Leyes de Herencia de Mendel: • la definición fenotípica (CLÍNICA) es fundamental para establecer la asociación entre variantes genéticos/clínicos • la interacción genes/ambiente tiene importantes consecuencias. • Necesario el análisis de miles de genotipos. • El estudio es mucho más complejo. • Enfermedades monogénicas • Enfermedades genéticamente complejas • Estudio de genes candidato

  7. La Insuficiencia Cardiaca es una enfermedad genéticamente compleja Pedigree de 3 familias con Fibrilación Auricular Pedigree de 1 familia con enf. autosómica recesiva Brugada, R. et al. N Engl J Med 1997;336:905-911 Torralba MA. Tesis doctoral 1999 Enf genéticamente compleja Enfermedad monogénica

  8. Estrategias de estudio de la Insuficiencia Cardiaca como enfermedad genéticamente compleja • Selección del rasgo objeto del estudio. • Estudios de Asociación: establece la diferencia entre sujetos y controles en referencia a un marcador o rasgo. • Estudios de Ligamiento: • En árboles familiares se usan diferentes modelos de herencia para encontrar el más probable. • En pares de hermanos: “concordancia entre gemelos”. • Prospección o barrido genético inespecífico. • Estudio de Genes Candidato. • Los genes candidato pueden identificarse por su localización en una región del cromosoma que se ha relacionado con la enfermedad y/o por lo que es conocido sobre la función celular de la proteína producto codificada por el gen (a menudo del mismo nombre).

  9. Mecanismos fisiopatológicos implicados Jessup M. N Engl J Med 2003; 348:2007-18

  10. Remodelamiento ventricular izquierdo descompensada compensada Weber, K. T. N Engl J Med 2001;345:1689-1697

  11. Mecanismos de remodelamiento e Insuficiencia Cardiaca: moléculas implicadas • PROLIFERACIÓN CELULAR • Angiotensina II • Catecolaminas • Endotelina • TNF-a • GH • IGF • Cardiotropina-I • Estiramiento mecánico • FIBROSIS • Angiotensina II • Endotelina • Aldosterona • TGF- b • FACTORES CONTRARREGULADORES • ANP • Bradicinina • Óxido Nítrico • BNP • APOPTOSIS • TNF-a • Fas Adaptado de Harrison: principios de Medicina Interna 16ª Edición

  12. Genes candidato en Insuficiencia Cardiaca (I): ACE2 • Regulador crítico de la Función cardiaca • Previene la formación de Angiotensina II vasopresora • Intimamente relacionado con un grupo de genes en cromosoma X implicados en HTA: ace-2 RNAm no detectable en riñones de ratas con HTA. • Ablación del gen ace2: no disminuye la PA pero empeora la función cardiaca: media la respuesta cardiaca a la isquemia. • ACE y ACE2 se contrarregulan: animales con genotipo ace/ace2: F cardiaca y TA normales. • ACE2: regulación estructural ya que su ablación produce alteraciones morfológicas cardiacas en Drosophila. Crackower et al. Nature 2002;417:822-828

  13. Hipótesis de trabajo (I): ACE2 • Polimorfismos en el gen de la ECA2 influirían en la expresión de genes implicados en la respuesta cardiaca a la hipoxia • Mutaciones en el gen de la ECA2 producirían diferentes fenotipos de Insuficiencia cardiaca por ausencia de regulación al alza en la expresión de genes implicados en la respuesta miocárdica a la hipoxia: ¿Cuáles serían esos genes?

  14. Genes candidato en Insuficiencia Cardiaca (II): AT1-RECEPTOR • Regulador crítico del daño endotelial • El exceso de producción en el monocito y consecuentemente en el macrófago de receptores AT1 condiciona un aumento de la respuesta a ECA y Angiotensina , implicados en el daño endotelial y la respuesta farmacológica AbDalla S et al. Cell 2004; 119: 343-354

  15. Hipótesis de trabajo (II): AT1-Receptor • Polimorfismos en el gen del receptor AT1 estarían implicados en el exceso de expresión de dicha proteina en la membrana del monocito, así como en la formación de dímeros o monómeros, con la consecuente implicación en el daño endotelial en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. • Mutaciones en el gen del receptor AT1 producirían mayor o menor daño endotelial por: • Afectación de su unión al ligando. • Por modificación en la expresión en la membrana del monocito. • Por mecanismo de escape a diferentes fármacos.

  16. Genes candidato en Insuficiencia Cardiaca (III): Genes implicados en la contractilidad miocárdica • Moleculas y genes implicados: • Miosina. • Desmina. • Laminina. • Otros “filamentos intermedios”. • Hipótesis de trabajo (III): • Dichas moléculas jugarían su papel en el desarrollo de cardiopatía estructural como causa principal de insuf cardiaca en algunos pacientes Marinos C et al. N Engl J Med 2000; 342: 770-80

  17. Genes candidato en Insuficiencia Cardiaca (IV): receptores alfa y Beta • Moleculas y genes implicados: • B1 y B2: aumentan contractilidad e HVI mediante Adenilato ciclasa. • B2: activa la protein kinasa mitógena y contrarregulación. • B3: activa la NO sintasa. • a1 postsinapsis: activa la protein kinasa mitógena->HVI. • a2 presinapsis: regulación de la liberación de Noradrenalina. • Hipótesis de trabajo (IV): • Prevalencia de polimorfismos alfa y Beta receptores en nuestra población y su correlación con los fenotipos. • Investigación del papel del receptor B3 Hayar RJ et al. N Engl J Med 2002; 347: 1196-1199

  18. Genes candidato en Insuficiencia Cardiaca (V): la apoptosis Hunter, J. J. et al. N Engl J Med 1999;341:1276-1283

  19. Insuficiencia Cardiaca y la apoptosis(I) APOPTOSIS NECROSIS PROCESOS IMPLICADOS EN LA APOPTOSIS

  20. Insuficiencia Cardiaca y la apoptosis(II) Alberts: Molecular Biology of the cell. 2004. Fourth Edition

  21. Insuficiencia Cardiaca y la apoptosis(III): Mecanismos reguladores Proteina “P53” (estímulo de vía intrínseca fase G1 del ciclo celular) Proteina “Bcl-2” (regulador de vía extrínseca)

  22. Insuficiencia Cardiaca y la apoptosis (IV) Factores inductores de Apoptosis Factores inhibidores de Apoptosis

  23. Insuficiencia Cardiaca y la apoptosis (V): los otros factores implicados • OTROS FACTORES IMPLICADOS • TNF-a. • TNF-b. • Expresión Oncogen BAX. • TGF-b. • Aumento de Ca en retículo sarcoplásmico. • Hipoxia. • Catecolaminas. • Aumento Angiotensina II. • Ausencia de receptor gp130. Hunter, J. J. et al. N Engl J Med 1999;341:1276-1283

  24. Hipótesis de trabajo (V): la apoptosis del miocito y los mecanismos implicados Hipótesis de trabajo (V): • Existe una correlación entre la expresión de genes implicados en la apoptosis del miocito y el fenotipo final Uso de los microarrays

  25. Los microarrays Sauter, G. et al. N Engl J Med 2002;347:1995-1996 Edison T. et al. N Engl J Med 2004;350:1595-1596

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