330 likes | 666 Views
Autoimmunitet och immunomodulation. Inger Gjertsson Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning. Vad är autoimmunitet?. Förlust av tolerans mot sig själv. Organspecifika sjukdomar. Systemiska sjukdomar. CD4 T celler. CD8 T celler. Principiella patogenetiska mekanismer.
E N D
Autoimmunitet och immunomodulation Inger Gjertsson Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning
Vad är autoimmunitet? Förlust av tolerans mot sig själv Organspecifika sjukdomar Systemiska sjukdomar
CD4 T celler CD8 T celler Principiella patogenetiska mekanismer • Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner Opsonisering och fagocytos av celler Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av hormon-receptor • Immunkomplex Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) • Cellmedierad Makrofag-aktivering, cytokinmedierad inflammation Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation
Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner C3 • Opsonisering och fagocytos av celler, t ex • Autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura, • Rh-inkompatibilitet C3bR FcR Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris (antigenet är ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering) C5a, C3a Komplement aktivering FcR
Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar 1. Stimulerande antikroppar Graves sjukdom, thyreotoxikos Lab: TSH T3, T4 Symptom: Ökad ämnesomsättning Hjärtklappning Viktnedgång Nervositet Feber Diarré Tremor Svettningar
Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar 2. Blockerande antikroppar Diagnos: AChR antikroppar Tensilon test Symptom: Muskelsvaghet
Immunkomplex medierade sjukdomar Ex. SLE Deponering i olika vävnader, ex blodkärl, lungor, njurar Rekrytering av PMN, frisättning av syreradikaler, etc Immun- Komplex deposition i njuren Vävnadsskada Cellsönderfall Nya antigen exponeras
DNA DNA BCR BCR Patogenetiska mekanismer vid SLE DNA BCR B cell GC-rika delar av DNA binder till TLR 9 och cellen aktiveras Defekta apoptosmekanismer DNAse defekter Defekter i komplementsystemet
T cells medierade sjukdomar Reumatoid artrit Delayed-type hypersensitivity reaction Diabetes mellitus
Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdom 57=Val, Ser, Ala Saltbrygga formeras inte Molekylen blir instabil Känslighet för diabetes Resistens Asp bildar saltbrygga till Arg HLADQ1 57=Asp
Diabetes mellitus Dagliga insulinsprutor Noggrann mathållning Senkomplikationer: Retinopati Nefropati Polyneuropati Ökad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar Begränsar tillvaron, Risk för hypo/hyperglykemier
Autoimmunitet är förlust av tolerans - Vad är det som händer? Priset vi får betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för autoimmuna sjukdomar! Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen ålder. Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer: Thymus Perifert Benmärg
Export to periphery peptide conc Neg selection Pos selection neglect Central tolerans - thymus Thymocytes from bone marrow APC presenting peripheral Ag Stromal cell Thymus Death by neglect Negative selection CD4 8 Positive selection CD4 CD8
Antigenpresentation i thymus är en förutsättning för tolerans Aire - autoimmune regulator (transkriptions faktor) • presentation av perifera antigen i thymus • avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom • APECED (autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy
CD4+CD25+ T regulatoriska celler Utbildas i thymus Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor) Högre affinitet än de som genomgår pos selektion Reglerar immunsvaret genom antigen specifik cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF- Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory polyendocrinopathy)
Perifer tolerans Låg nivå av antigen - ignorans Kostimulation? Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells T cells anergi Regulatoriska T celler (Treg, Tr1, Th3) - standby suppression, - cytokinmedierad suppression av T celler NK celler NKT celler B celler
Vem får autoimmuna sjukdomar och varför? Arv Kön Miljö
Vem får autoimmuna sjukdomar och varför? Genetik • Multipla gener, ex RA, SLE, diabetes • Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) (Aire) • IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked (Foxp3) MHC
Kön Unga kvinnor, Sjuka av östrogen Äldre kvinnor Friska av östrogen
Miljö Läkemedel ex procainamid Tungmetaller - guld, kvicksilver Mineralolja? Infektioner – aktivering av ”bystander cells” via co- stimuleratoriska molekyler och mitogener Specifika effekter av patogenerna som t ex förhindrar apoptos, ändrar balansen i cytokinproduktionen Molecular mimicry Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, men……. Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar?
Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell T cell T cell T cell T cell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Vit Blodkropp 007 Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007 Brosk Ben Fara APC Vit Blodkropp 007 T cell
Ospecifika (oftast äldre) läkemedel Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Cellgifter (ex metotrexate) Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandling Fördelar: Välkända, effektiva Nackdelar: Biverkningar Ersättningsämnen Insulin Thyroideahormoner
Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Signalämnen T cell T cell T cell T cell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fara Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Vit Blodkropp 007 Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007
Specifika läkemedel (nyare) Signalämneshämmare (cytokinhämmare) Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i kroppen påverkas Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya
Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Signalämnen T cell T cell T cell T cell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fara Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Vit Blodkropp 007 Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007
Ta bort vissa celltyper • B celler (Mabthera) • Antigenpresenterande celler • T celler (hjälparceller)
Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell T cell T cell T cell T cell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Vit Blodkropp 007 Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007 Fara
Fler tänkbara sätt att behandla på • Förhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet • Förhindra att nya blodkärl bildas • Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller • Förhindra enzymernas verkan • Lugna ner immunförsvaret, CTLA4-Ig • Tillförsel av inflammationshämmande signalämnen • Autolog benmärgstransplantation
Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell Signalämnen TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell T cell T cell T cell T cell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Vit Blodkropp 007 Nytt blodkärl Vit Blodkropp 007 Fara
Vilka utmaningar står vi inför? • Att förstå varför man blir sjuk och identifiera personer som kommer bli sjuka och förhindra sjukdom • Bota sjukdomen så att patienten blir helt symptomfri • Finna markörer så att man vet hur aggressiv sjukdom en person kommer att få och skräddarsy behandlingen • Effektiv lindring/behandling av sjukdom med läkemedel/vaccin som ej ger en generell nedsättning av hela immunförsvaret
Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar? Tack för uppmärksamheten!