HEM YIKIMI

1. HEM YIKIMI

2. Hemoglobin Yıkımı • Fizyolojik olarak bir yetişkinde saatte 1-2 x 108 kadar eritrosit yıkılır. • Normal insan vücudunda her gün eritrositlerin parçalanmasıyla yaklaşık 6,5-7 g Hb serbestleşmektedir. • Yaşam süreleri yaklaşık 120 gün olan eritrositlerin retiküloendoteliyal sistem içinde (KC-Dalak-Kemik iliği) yıkım ürünü Biliverdin üzerinden oluşan “Bilirubindir”. Yetişkin bir insanda; • 1g Hb’den > yaklaşık 35 mg Bilirubin oluşur • Günde >350 mg Bilirubin KC’de metabolize edilir. • Yıkım sırasında polipeptid kısmı ve demir yapıdan ayrılır.

3. Hemin serbestleşmesinden sonraki ilk basamaktır. Mikrozomal enzimdir. Hız kısıtlayıcıdır ve Hem tarafından uyarılır. Aktivite için O2 ve NADPH gereklidir. Uyarılabilir izoenzimin en yüksek aktivitesi dalakta Yapısal formu başlıca karaciğer ve beyinde Hem Oksijenaz

4. Önce porfirin halkasındaki alfa meten köprüsü yıkılır ve biliverdin oluşur. Biliverdin tetra-pirol bir zincirdir ve yeşil renklidir. Demir ve CO serbestleşir. Vücutta CO üretilen tek metabolik reaksiyondur. Hem Oksijenaz

5. Bilirubin Oluşumu • Sitoplazmada tetra pirol zincirinin ortasındaki alfa meten köprüsü, bilirubin redüktaz ile indirgenir ve kırmızı sarı renkli bilirubin oluşur. • Biliverdin ve bilirubinde iki propiyonik yan grup bulunur. • Bilirubinde 6 iç H bağları oluştuğu için çözünmez yapıdadır. • Biliverdin daha polardır.

6. Bilirubinin Taşınması • Oluşan bilirubin plazmada çok az çözünür ve indirek (unkonjuge) bilirubin olarak adlandırılır. Suda çözünmez bu nedenle vücuttan atılımı olmaz. • İndirek bilirubin plazmada albumine nonkovalen bağlanarak toksisitesi engellenir ve KC’e taşınır.

7. Bilirubin Taşınımı • Bilirubin-albumin (2:1) kompleksi oluşumu nedeniyle idrarda indirek bilirubin görülmez. • İdrar bilirubini konjuge bilirubin şeklindedir ve patolojik bir durumu gösterir. • Glukuronik asitle konjuge olan bilirubin de daha az ilgi ile albumine bağlanabilir.

8. Bilirubinin Konjugasyonu • Unkonjuge bilirubin güçlü lipofilik ve toksik bir maddedir. Membranlardan kolaylıkla diffüze olur. • Albuminin taşıma kapasitesinin üzerinde indirek bilirubin sentezlenir yada plazma düzeyleri yükselirse, özellikle deri (yüz-gövde) dokusunu sarıya boyar. Sclerada ikterus gözlenir.

9. Bilirubinin Konjugasyonu • KC’e taşınan unkonjuge bilirubinin hücre içine girişinde iki tip proteinin rol aldığı varsayılmaktadır: • Ligandin (Y protein) • Z protein (yağ asidi bağlayan protein)

10. Ligandin ve Z proteini • Ligandin; KC’deki çözünür proteinlerinin %2-5’ini oluşturur. • Bilirubini düşük kapasiteli fakat Z proteininden 5 kat daha yüksek ilgi ile bağlar. • M.A. 47000 D, iki alt birimli (A ve B). • A alt birimi B’den 30 a.a. daha kısa, gerisi identiktir. • Bilirubin bir A alt birimine iki mol şeklinde bağlanır ve plazmaya bilirubin sızıntısını sınırlar. • Plazmada albuminin koruyucu ve taşıyıcı işlevlerinin aynısını hücre içinde gerçekleştirir. • Glutatyon-S-transferaz, glutatyon peroksidaz ve ketosteroid izemeraz aktivitelerine sahiptir. • Ligandin düzeyi doğumdan birkaç hafta sonra artarken z proteini yeni doğan ve yetişkinde aynı düzeydedir.

11. Konjugasyon • İndirekt bilirubin KC hücresinin düz ER’nde “Üridindifosfoglukoronil transferaz”enziminin katalizi ile UDP-glukoronik asitle konjuge olarak suda çözünür hale gelir. “Direkt Bilirubin”

12. Direk ve indirek bilirubin terimleri ölçümde kullanılan “Van den Berg” reaksiyonuna dayanır. • Bu reaksiyonda bilirubin diazolanmış sülfonilik asit ile birleşerek kırmızı-mor renkli azo boyaları oluşturur. Renk şiddeti spektrofotometrik olarak saptanır. • Konjuge bilirubin suda eridiğinden sülfonilik asit ile kolayca reaksiyona girer (DİREK BİLİRUBİN). • Suda çözünmeyen unkonjuge bilirubin ancak aktivatörler ( etanol, metanol, dimetilsülfoksit) kullanıldığında bu reaksiyonu verir (İNDİREK BİLİRUBİN).

13. Bilirubin diglukoronit

14. Bilirubin Metabolizması • Karaciğerde; • %85 i Glukoronidleşmiş, • %10 u sülfatlanmış • Çok az bir kısmı serbest olan bilirubin safra kanalcıklarından diglukronid formunda safra ve İB’lara geçerler. • İB distali ve kolonda bakteriler bilirubinden glukronik asidi uzaklaştırır ve renksiz ürobilinojen ve sterkobilinojen oluşur. • Bu yapıların oksidasyonu ile oluşan ürobilin ve sterkobilin idrar ve gaitaya normal rengini veren bileşiklerdir.

15. İntestinal Sistemde Bilirubin • Ürobilinojen dışkı ile atılmasına karşın az bir kısmı kolondan geri emilir ve enterohepatik sirkülasyon ile KC’e ulaşır ve tekrar safra içine sekrete edilir. • KC tarafından alınmayan kısım ise böbrekler tarafından uzaklaştırılır. • 24 saatte 1-4 mg ürobilinojen idrar ile atılırken, 40-280 mg ürobilinojen gaita ile atılır.

16. Bilirubin Metabolizması Bozuklukları • Total biluribin; Unkonjuge bilirubin + konjuge bilirubin ifadesidir. • Total bilirubin : 0.1 – 1.1 mg/dl • Konjuge bilirubin : 0 – 0.2 mg/dl • Unkonjuge bilirubin: 0.2 – 1.0 mg/dl • Plazma bilirubin düzeyi 2-2.5 mg/dl düzeyine çıkarsa, bilirubin deri, sklera ve diğer dokulara sızarak sarılık oluşturur. Sklera elastinden zengindir ve elastinin de bilirubine affinitesi yüksektir. • Fizyolojik pH’da indirek bilirubin suda çözünmediğinden idrarda bulunmaz. • Hidrofilik olsn plazma direkt bilirubin düzeyleri 2 mg/dl nin üzerine çıktığında idrarda tespit edilebilir.(bilirubin için idrar eşiği)

17. Bilirubin Metabolizması Bozuklukları • Bilirubin metabolizmasında genel olarak 3 tip bozukluk gözlenebilir. • Karaciğer öncesi (Prehepatik) • Karaciğer içi (Hepatik) • Karaciğer sonrası (Posthepatik) • Unkonjuge Hiperbilirubinemiler • Konjuge Hiperbilirubinemiler olarak da sınıflandırılabilir.

18. Unkonjuge HiperbilirubinemilerYENİDOĞAN FİZYOLOJİK SARILIĞI: • İntraüterin dönemde üretilen fetal bilirubin plasenta aracılığıyla anne kanına geçerek karaciğer tarafından dolaşımdan uzaklaştırılır. • Yeni doğanda aşırı derecede eritrosit yıkımı hayatın ilk günlerinde hemolize bağlı bir indirekt bilirubin yüksekliği meydana getirir. • Yeni doğanda karaciğerde glukoronidleşme için Glukuronil Transferaz aktivitesi henüz tam olarak etkin değildir daha sonra görev yapmaya başlar. • Serumda sadece indirekt bilirubin yüksekliği ile karakterize olan bu durum 10 mg/dl nin altındaki değerlerde Fizyolojik sarılık adını alır. • Doğum sonrası 2-5 günlerde pik değerine ulaşır. 2 hafta içinde normal değerlere iner.

19. Unkonjuge HiperbilirubinemilerYENİDOĞAN FİZYOLOJİK SARILIĞI: • Kan grubu (Rh) uyuşmazlığı olan eşlerin çocuklarında çok daha sık görülen bu durum serumda indirekt bilirubin düzeylerinin çok yüselmesine yol açar. • İndirek bilirubin düzeyleri albuminin bağlama kapasitesi olan 20-25 mg/dl nin üzerine çıktığında kan beyin bariyerini aşarak bazal ganglionlar gibi beynin belli bölgelerinde birikerek bebekte gelişim ve zeka geriliği ile sonuçlanan “kernikterus” nedeni olabilir. • Tedavi: • KC mikrozomal enzim sistemini uyaran fenobarbital • Fototerapi • Kan değişimi (Exchange Transfüzyon)

20. Unkonjuge HiperbilirubinemilerGilbert Sendromu • KC tarafından kandan bilirubin alımının yetersiz olduğu otozomal dominant geçişli ve iyi prognoza sahip bir hastalıktır. • UDP-GT. enzim aktivitesi %10-35 oranında düşüktür. • Orta derecede, nonhemolitik, dirençli unkonjuge hiperbilirubinemi tipidir. • Serum bilirubini genellikle 3 mg/dl altındadır. Nadiren 5 mg/dl’yi geçer. • Diğer KC fonksiyon testleri normaldir. • Uzamış açlık, yorgunluk, stres ve alkol bilirubin düzeylerinde artışa neden olabilir. • Tedavide gerekirse fenobarbital kullanılabilir.

21. Unkonjuge HiperbilirubinemilerCrigler-Najjar Sendromu Tip I, Tip II: • Tip I: O.R geçişlidir. Glukuronil transferaz enzimi yok Nörolojik hasar • nedeniyle 10-15. haftalarda ölümle sonuçlanır. • Total Bilirubin 20-45 mg/dl arasındadır. Biopside karaciğer histolojisi normal olmasına rağmen UDPGT enziminin gösterilemeyişi tanıyı koydurur. Aile incelemesinde hem annede hem de babada parsiyel enzim eksikliği görülür. • Fenobarbital etkisizdir. Kesin tedavi karaciğer transplantasyonudur. • Tip II: OD geçişlidir. Glukuronil transferaz enziminde kısmi defekt (< %10) vardır. Oluşan bilirubinin %50'den fazlası safrayla monoglukuronid şeklinde atılır. Tip I den daha sık görülür ve daha selim seyirlidir. • T.Bilirubin 5-20 mg/dl arasındadır. YDdönemi dışında kernikterus riski yok. • Dışkı rengi normaldir ve bebeklerde başka bir hastalık belirtisi görülmez. • Fenobarbital ile bilirubin düzeyleri hızla düşer. (Tip I ve II ayırımı için kullanılır.)

22. Konjuge Hiperbilirubinemiler • İntra ve ekstrahepatik safra akışındaki azalmalara yol açan tıkanıklıklar nedeni ile gelişir. • Tümörler, siroz, safra taşları, darlıklar, hepatitler bu yollarda tıkanıklığa yol açar (hepatositlerde şişme ve regürdijasyon) • Familyal konjuge hiperbilirubinemiler • Dubin-Johnson sendromu • Rotor sendromu • Benign familial rekürrent kolestazis.

23. Unkonjuge HiperbilirubinemilerDubin-Johnson Sendromu • Kronik, hafif konjuge hiperbilirubinemi ve safra kanalikülleri içine konjuge anyonların (direk bilirubin) itrahının selektif bozukluğu ile karakterize OR geçişli bir sendromdur. • Konjuge bilirubin gibi glukoronid ile konjuge anyonlar, multidrug resistans related protein (MRP-2) ile ATP bağımlı olarak hepatositten safra kanaliküllerie taşınır. • Hastalarda MRP-2 geninde çeşitli mutasyonlar saptanmıştır. • TANI: Uyumlu öykü + normal KCFT + T.bilirubinin en az % 50’si D.B. • Total bilirubin düzeyi 2-5 mg/dl (nadiren>10 mgdl) dir. • Hepatosit lizozomlarında koyu renkli melanin benzeri pigment birikimi gözlenir. • Sendrom benign karakterde olup tedavi gerektirmez.

24. Konjuge HiperbilirubinemilerRotor Sendromu • Asemptomatik seyreden, ailevi geçişli, karaciğerin anyon bağlayıcılar için hücre içi depolama kapasitesi yetersizliğidir. • Etyopatogenez kesin bilinmemekle birlikte KC’de pigment birikimi yoktur. • Daha nadir görülmekle birlikte klinik olarak Dubin-Johnson Sendromuna benzer. Tedaviye gereksinim göstermez ve sarılık ömür boyu sürmesine rağmen herhangi bir şekilde morbidite ve mortaliteye neden olmaz. • Tanıya üriner koproporfirin atılımının artışı ve hepatobiliyer sintigrafi bulgularıyla ulaşılmaktadır.

25. SORU • Bilirubin için aşağıdakilerden hangisi doğrudur? • Biliverdinin karbon monoksid kaybederek oksidasyonu sonucu oluşur. • Glukuronik asit bağlanmasıyla karaciğerde suda daha fazla çözünebilir hale gelir. • Başlıca idrarla atılır. • +2 halde demir içerir. • Feçesin normal rengini bilirubin diglukuronid verir.