Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes

1. Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes Rekommendationer från workshop maj 2009

2. Myndighetssamverkan inom diabetesområdet Läkemedelsverket (LV), Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), Socialstyrelsen (SoS) och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket(TLV) har var och en inom sitt område, tagit fram var sitt kunskapsdokument om diabetes. Syftet har varit att förse hälso- och sjukvården med en samlad bild av hur diabetesvården och diabetesbehandlingen bör utformas.

3. Inledning • glukossänkande behandling skall vara individanpassad • en eventuell intensiv glukossänkande behandling bör inledas vid diagnostillfället • för att minska risken för makrovaskulära komplikationer är behandling av övriga kardiovaskulära riskfaktorer viktigt

4. Inledning Intensiv glukossänkande behandling • starkt vetenskapligt stöd finns för att intensiv blodglukossänkande behandling vid typ 2-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer • preventiv effekt av intensiv glukossänkning när det gäller dödlighet i hjärtkärlsjukdom vid typ 2-diabetes har däremot inte säkert kunnat påvisas

5. Målvärden för glukoskontroll • målet med glukossänkande behandling bör ligga vid en HbA1c-nivå på ≤ 6,0 % • målet kan vara lägre eller högre i det individuella fallet och bör grunda sig på en klinisk bedömning samt den välinformerade patientens önskemål

6. Målvärden för glukoskontroll Lägre målvärden är aktuellt vid • kort diabetesduration, • avsaknad av hjärt-kärlsjukdom, • ringa risk för hypoglykemier eller andra biverkningar Målvärdet kan behöva höjas vid • kort återstående livslängd • avancerade mikro- eller makrovaskulära komplikationer • annan samsjuklighet En alltför snabb korrektion av hyperglykemi hos patienter med ovan nämnda risker bör undvikas

7. Målvärden för glukoskontroll • målvärdet bör anpassas hos mycket gamla patienter (förslagsvis HbA1c < 8 %) • nyttan kontra risken av en alltför strikt måluppfyllelse måste utvärderas hos varje enskild patient • en alltför intensiv behandling kan medföra risker

8. Målet bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Målnivån för HbA1c bör höjas vid • svåra hypoglykemier • svåra mikro- eller makrovaskulära komplikationer • annan svårare sjukdom • begränsad återstående livslängd En lägre målnivå för HbA1c bör eftersträvas vid • nydiagnostiserad diabetes • debut i lägre ålder • låg risk för oupptäckt hjärt-kärlsjukdom

9. Farmakologisk behandling • metformin är förstahandsmedel, det har den starkaste evidensen för att minskad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet • ett antal läkemedel kan kombineras med metformin eller utgöra alternativ när metformin inte kan användas

10. Metformin • minskad glukosnybildning i levern via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas • och till en viss del även genom ett ökat glukosupptag i muskulatur Metformin stimulerar inte insulinsekretion och orsakar inte hypoglykemi i monoterapi.

11. Klinisk värdering av metformin • metformin sänker HbA1c med cirka 1–1,5 procentenhet • ger mer gastrointestinala biverkningar än många andra perorala diabetesläkemedel • tolereras generellt väl • anses vara väsentligen viktneutralt

12. Lactacidos av metformin Lactacidos är en allvarlig biverkan med relativt hög mortalitet Uppträder framför vid • njursvikt • hög ålder • leversjukdom • dehydrering • överdrivet alkoholintag

13. Rekommendationer och praktiska synpunkter • dygnsdoser på upp till 2000 mg per dygn bör eftersträvas • läkemedlet bör intas tillsammans med mat • dosen bör titreras upp successivt • kan doseras två gånger per dag men vid gastrointestinala besvär kan tredos-regim prövas • utsöndras genom njurarna och njurfunktionsnedsättning är en kontraindikation

14. Titreringsschema för metformin. • börja med låg dos (500 mg) en eller två gånger dagligen till måltid (frukost och/eller middag) • om inga gastrointestinala biverkningar uppträder, öka dosen efter 5–7 dagar till 850 mg × 2 eller 1 000 mg × 2 (tillsammans med frukost och middag).

15. Titreringsschema för metformin forts. • om gastrointestinala biverkningar uppträder vid ökad dos, minska till föregående dos och pröva att åter öka dosen vid ett senare tillfälle. • maximal effektiv dos är 2 000 mg dagligen. Högre doser ger ökad risk för biverkningar och endast marginellt bättre effekt.

16. Metformin (varningar och försiktighet) • metformin interfererar med absorptionen av vitamin B12, men risken för anemi är liten • kontroll av serumkobalamin bör dock ske regelbundet

17. Metformin (varning och försiktighet) • metformin är kontraindicerat redan vid lätt sänkt njurfunktion • vid behandlingsstart kontrollera i första hand GFR och följ njurfunktionen • försiktighet vid samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID • behandlingen bör avbrytas inför röntgenundersökningar med intravaskulärt tillfört kontrastmedel

18. Sulfonylurea • sulfonylurea ökar insulinsekretionen genom att stimulera receptorer på betacellerna i endokrina pankreas • effekten bestäms till stor del av betacellernas kvarstående kapacitet att producera insulin • läkemedel ur sulfonylureagruppen kan orsaka hypoglykemier

19. Klinisk värdering av sulfonylurea • sulfonylurea i monoterapi har en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin • ger maximal glukossänkning vid relativt låga doser • höga doser ger inte bättre effekt men kan leda till fler biverkningar • viktigaste biverkning är hypoglykemi, som är vanligast hos äldre och kräver alltid sjukhusvård

20. Klinisk värdering av sulfonylurea Godkända sulfonylureapreparat • glibenklamid (har högre hypoglykemirisk än de andra två) • glipizid • glimepirid Viktuppgång förekommer

21. Meglitinider • stimulerar insulinsekretionen på ett likartat sätt som sulfonylurea • har kort verkningstid och ska tas i samband med måltiderna för att därmed förstärka det fysiologiska insulinsvaret

22. Klinisk värdering av meglitinider • något lägre frekvens av hypoglykemier än sulfonylurea • flera doseringstillfällen • högre kostnad • viktuppgången är likvärdig med sulfonylurea

23. Rekommendationer och praktiska synpunkter Sulfonylurea • förstahandsmedel vid kontraindikation eller intolerans mot metformin. • förstahandsval tillsammans med insulin som tillägg till metforminbehandling • kan med fördel doseras en gång dagligen • maximalt effektiva dosen uppnås redan vid drygt halva maxdosen • glipizid eller glimepirid bör väljas i första hand på grund av deras lägre frekvens av hypoglykemier

24. Rekommendationer och praktiska synpunkter Meglitinider • inte förstahandspreparat • inte meningsfullt att byta från sulfonylurea till meglitinider vid otillräcklig effekt • kan prövas när metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt • glimepirid,glipizid och meglitiniderkan användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion

25. Alfa-glukosidashämmare Verkningsmekanismer • akarbos hämmar det enzym, alfaglukosidas, som katalyserar nedbrytningen av polysackarider till absorberbara monosackarider i proximala tunntarmen. • akarbosintag före måltid leder till ett förlångsammat och minskat glukosupptag och därmed lägre blodglukosnivåer efter måltid.

26. Alfa-glukosidashämmare • HbA1c-sänkande effekten av akarbos är 0,5–0,8 procentenhet, vilket är mindre än med metformin och sulfonylurea. • gastrointestinala biverkningar är vanliga därför skall man starta med låg dos. • preparatet kan användas när metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt eller ger tillräcklig effekt.

27. Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling Metformin i monoterapi medför • minskad risk för mikro- och makroangiopatier • minskad risk för död jämfört med sulfonylurea eller insulin • en HbA1c-sänkning likvärdig med sulfonylurea, repaglinid eller glitazon • mer gastrointestinala biverkningar och mindre viktuppgång än många andra perorala antidiabetika

28. Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling Sulfonylurea i monoterapi medför • en HbA1c-sänkande effekt jämförbar med metformin • en ökad risk för hypoglykemier och viktuppgång jämfört med metformin • att risken för allvarliga hypoglykemier är något mindre vid behandling med glimepirid och glipizid jämfört med glibenklamid

29. Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling Meglitinider i monoterapi medför • en sänkning av HbA1c med upp till cirka en procentenhet Akarbos i monoterapi medför • en sänkning av HbA1c med 0,5–0,8 procentenheter jämfört med placebo. Vid intention-to-treat-analys är sänkningen 0,2 procentenheter • ingen påverkan på vikten • gastrointestinala biverkningar

30. Insulin och insulinanaloger Klinisk värdering • inga skillnader mellan NPH-insulin och långverkande analoger när det gäller effekten på HbA1c • nattliga hypoglykemier något färre vid behandling med insulin glargin än med NPH-insulin • tvåfas insulinanaloger i två- till tredos ger en större sänkning av HbA1c samt en högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång jämfört med långverkande insulinanaloger

31. Insulin och insulinanalogerRekommendationer och praktiska synpunkter Vanligt förekommande insulinregimer • basinsulin en gång per dygn • tvåfas insulinanalog två till tre gånger per dygn • flerdosregimer, det vill säga basinsulin kombinerat med måltidsinsulin.

32. Insulin och insulinanalogerRekommendationer och praktiska synpunkter • NPH-insulin är förstahandsvalet vid otillfredsställande glukoskontroll med metformin med eller utan tillägg av sulfonylurea. • Långverkande insulinanaloger kan vara ett alternativ vid upprepade nattliga hypoglykemier. • Vid otillräcklig glukoskontroll med NPH-insulin kan behandling med tvåfasinsuliner eller flerdosregimer vara möjliga alternativ.

33. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll trots adekvat peroral behandling • kan insulin i monoterapi ha sämre effekt på HbA1c jämfört med insulin i kombination med sulfonylurea eller metformin • medför snabbverkande insulinanalog till måltid som tillägg till sulfonylurea och metformin större risk för viktökning och hypoglykemier jämfört med tillägg av såväl basinsulin som tvåfasinsulin • medför flerdosinsulin och tvåfasinsulin som tillägg till sulfonylurea och metformin likvärdig effekt på HbA1c

34. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll trots adekvat peroral behandling • tillägg av eller byte till tvåfasinsulin i 2–3-dos medför ökad frekvens hypoglykemier och större viktökning än tillägg av eller byte till långverkande insulinanalog i endos • ger behandling med NPH-insulin samma effekt på HbA1c som insulin glargin eller insulin detemir men möjligen en högre förekomst av nattliga hypoglykemier • tycks allvarliga hypoglykemier vara lika vanliga med insulin glargin som med NPH-insulin

35. Inkretinbaserad behandlingGLP-1-analoger (exenatid, liraglutid) Verkningsmekanismer • liknar kroppseget GLP-1 (glucagon-likepeptide-1) • GLP-1 hämmar glukagonproduktionen i α-cellerna i endokrina pankreas vilket medför en minskning av glukosnybildningen i levern • magsäckstömningen bromsas

36. Inkretinbaserad behandlingGLP-1-analoger (exenatid, liraglutid) Klinisk värdering • endast indicerade för behandling av typ 2-diabetes i kombination med metformin och/eller sulfonylurea (eller glitazon för liraglutid) hos patienter som inte uppnått målet för glukoskontroll. • aptitlöshet och/eller illamående är mycket vanliga biverkningar

37. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll • medför exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling en sänkning av HbA1c och fastande blodglukos • exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling ger viktminskning • är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling

38. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) Verkningsmekanismer, mm • hämmar enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas-4), vilket medför att plasmakoncentrationen av kroppseget GLP-1 ökar • har likartade effekter med avseende på blodglukos som för GLP-1-analogerna • läkemedlen tas oralt

39. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) Klinisk värdering Sitagliptin, vildagliptin och saxagliptin har följande godkända indikationer för behandling av typ 2- diabetes I kombination med • metformin, till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi • sulfonylurea, till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonylurea och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans • glitazon, till patienter med otillräcklig glukoskontroll där sådan behandling kan vara lämplig

40. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) Sitagliptin har även följande indikationer Monoterapi • i de fall där enbart kost och motion inte ger tillfredsställande glukoskontroll och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. Trippelkombination • sulfonylurea tillsammans med metformin i de fall där kost och motion och dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande glukoskontroll

41. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) Sitagliptin har även följande indikationer Trippelkombination (forts.) • glitazon och metformin i de fall där en glitazon är lämplig och där kost och motion tillsammans med dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande blodglukoskontroll • som tillägg till insulin (med eller utan metformin) i de fall där kost och motion tillsammans med en stabil insulindosering inte ger tillfredsställande glukoskontroll

42. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) Effekter av DPP-4-hämmare • sänker HbA1c med cirka 0,7 procentenheter • i genomsnitt en viktuppgång på 0,5 kg • hypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombination med sulfonylurea • fall av pankreatit har rapporterats vid sitagliptinbehandling • sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats vid behandling med vildagliptin

43. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) DPP-4-hämmare • indicerade vid otillräcklig glukoskontroll • som tillägg till peroral behandling ses en sänkning av HbA1c och fastande blodglukos. • underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av DPP-4-hämmare

44. Rekommendationer och praktiska synpunkterGLP-1-analoger och DPP-4-hämmare • ej förstahandsval vid typ 2-diabetes • kan prövas till patienter med otillräcklig glukoskontroll i kombination med ett eller flera andra preparat eller där injektionsbehandling inte är genomförbar

45. Glitazoner (rosiglitazon och pioglitazon) Verkningsmekanismer • agonister till PPARγ-receptorn • aktivering av PPARγ-receptorer ökar insulinkänsligheten

46. Glitazoner Klinisk värdering • i monoterapi sänker glitazonerna HbA1c med 0,8 till 1,5 procentenheter • effekten inträder gradvis under fyra till åtta veckor • glitazoner i monoterapi ger inte hypoglykemi.

47. Glitazoner • rosiglitazon höjer LDL-kolesterol mer och HDL-kolesterol mindre än vad pioglitazon gör • pioglitazon reducerar triglyceridnivåerna mer än rosiglitazon, som har en tendens att höja dessa.

48. Glitazoner Vid typ 2-diabetes • ger glitazoner som tillägg till peroral behandling en måttlig sänkning av HbA1c • ger behandling med glitazoner ökad risk för vätskeretention med risk för hjärtsvikt hos individer med riskfaktorer för detta tillstånd • ger behandling med glitazoner ökad risk för frakturer

49. Farmakologisk primärprevention av kardiovaskulär sjukdom vid diabetes Rökavvänjning • Rökavvänjning måste ingå i den långsiktiga behandlingen för varje rökande diabetespatient och ju tidigare och intensivare insats, desto bättre blir resultaten. • ”Sluta-röka-linjen”är ett utmärkt hjälpmedel

50. Rökavvänjning • Nikotinersättningsmedel är förstahandsmedel vid rökavvänjning. • Bupropion en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin och är ett andrahandsmedel vid rökavvänjning. • Vareniklin är en nikotinagonist/-antagonist som verkar på centrala nikotinreceptorer är också ett andrahandsmedel. • Buprion eller vareniklin ska inte ges till gravida. Uppföljningen är viktig