Anemia de los procesos crónicos

1. Anemia de los procesos crónicos

2. Anemia de los procesos crónicos Anemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) 6 % - infeciosas (SIDA) 35 %INFLAMACION - neoplásicas 19 % 1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

3. Anemia de los procesos crónicos Sinonimia Anemia of chronic disorders (Cartwright 1966 Seminars in Hematology) Anemia of chronic diseases Anemia de la inflamación Anemia secundaria Las anemias adquiridas son todas secundarias Anemia crónica simple

4. Citoquinas inflamatorias - afectan eritropoyesis - IL-1 - FNT infliximab (AR) revierte efectos proapoptóticos - Ifn  - afectan síntesis de hepcidina - IL-6 - LPS

5. Anemia de los procesos crónicos Formas ¿NO? inflamatorias - Senilidad NHANES III: 20 % ancianos con anemia tienen criterio APC Marcadores inflamatorios  en ancianos  en ancianos con anemia "Sindrome de reutilización defectuosa primaria del hierro" (sin evidencia de componente inflamatorio) - Insuficiencia cardíaca congestiva - Insuficiencia renal crónica Hiperhepcidinemia ¿por disminución filtrado glomerular?

6. Secuestro de hierro = hiperhepcidinemia ¿responsable de anemia? SÍ Modelo murino transgénico de hepcidina  APC: perfil de hierro + anemia leve NO Enfermedad de Crohn pediátrica - con enfermedad activa (N: 6) - hepcidina urinaria aumentada - Hb: 11.6 g/dL - sin enfermedad activa (N: 10) - hepcidina urinaria normal - Hb: 11.7 g/dL

7. Anemia de los procesos crónicos Fisiopatología

8. Anemia de los procesos crónicos Patogenia - Hipoproliferación eritroiderHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo - Eritropoyesis hierrorrestrictaFe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina - Hiperhemólisis leve

9. Anemia de los procesos crónicos Hiperhemólisis de causa extracorpuscular - GR paciente APC  persona normal = vida 1/2 normal - GR persona normal  paciente APC = vida 1/2 acortada Habitualmente la hiperhemólisis es leve y no detectable por laboratorio.

10. Anemia de los procesos crónicos Inflamación Macrófago activado IL-1 FNT O2 Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E

11. Anemia de los procesos crónicos IL-1 y FNT -  acividad ligante de GATA  inhibe el promotor del gen EPO Ifn y FNT - desregulan EpoR en progenitores eritroides -  sensibilidad de EpoR a Epo -  NO sintasa   NO  inhibición eritropoyesis

13. Anemia de los procesos crónicos 1) Aumento de síntesis de hepcidina Alimentos Fp Fe Hf enterocito IL-1 IL-6 Fp Hepcidina GR Fe Cp macrófago Fp Tf Fe Cp hepatocito

14. pool de liberación lento pool de liberación rápido Anemia de los procesos crónicos 2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda) ¿quelante de hierro sérico? 3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos Lactoferrina Fe+++ Transferrina macrófago eritroblasto

15. Anemia de los procesos crónicos IL-1 IL-6 Hepcidina enterocito macrófago Fe GR Fe dieta Fe Fe Fe Fp Fp LfR Lf Tf TfR Fe eritroblasto

16. Hiposideremia en APC (hiposideremia  ferropenia) - Hierro:necesario para - transporte O2 (Hb, mioglobina) - “ electrones(catalasa, citocromos) - síntesis ADN (ribonucleótido reductasa) - Hiposideremia restringe desarrollo de: - microorganismos (± sideróforos) - células tumorales Hipersideremia  ¿favorece desarrollo?

17. Eritropoyesis hierro-restricta - Adquirida: - ferropenia - absoluta- falta de aporte -  pérdidas -  requerimientos - malabsorción - relativa: rHuEpo - secuestro -  Hpc - APC - adenomas hepáticos -  Cp - deficiencia de cobre - Congénita:- mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA ( hepcidina) - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

18. Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico

19. Anemia de los procesos crónicos 2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro 1 pilar diagnóstico secuestro de hierro ¿Siempre están presentes los dos pilares?

20. Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico - NO hay estudio confirmatorio positivo ¿¿hiperhepcidinemia?? - > < sospecha a partir del perfil de hierro (no siempre presente) - Descartar otros mecanismos de anemia

21. Anemia de los procesos crónicos EritropoyesisReservas de Fe hierro-restrictanormales Ferremia baja Cap.transporte  % sat. normal Ferritina normal o  Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o  Sideroblastos MO  Hemosiderina MO normal o 

22. Diagnóstico diferencial AF APC Astenia +++ -- Hb  -   VCM  -  N Fe  -   Tf  % sat  N Ft   HS --  SB -- -- Hpc  

23. APC: Observaciones diagnósticas - VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro. - La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina. - Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC. - Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia. - ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!

24. APC +/- ferropenia Dosaje de ferritina - < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos - < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia - 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia sTfR = requerimiento de hierro de los EB sTfR / log Ft   0.8 APC   5.4 AF +/- +/- 3.2 AF + APC Hepcidina: >  por ferropenia que  por inflamación Prueba terapéutica con hierro: ¿oral? ¿intramuscular? ¿endovenoso) Corte: 2.0

25. Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l) 10000 1000 100 10 1 > predictible predictible < predictible APC rango de referencia IRC 20 40 60 Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC  + < predictible AAS - AEP - SMD  -- > predictible AF - AM - AH  + predictible

26. Anemia de los procesos crónicos Reactantes de fase aguda Positivos: Proteína C reactiva (VSG) Ferritina Ceruloplasmina Haptoglobina Fibrinógeno Negativos: Transferrina

27. Hepcidina: potencial diagnóstico y terapéutico Condición Hpc %sat Ft Manejo Fe Hepcidina A. ferropénica   Fe oral/EV No APC   N Fe EV Antagonist AF + APC N  N Fe EV Antagonist IRC Var Var Fe EV Antagonist Ferrop. funcional  Var Fe EV Antagonist IRIDA   Fe EV Antagonist A c/sobrecarga Fe   Quelantes Agonista A c/sobrec. Fe+Tf N   Quelantes Agonista

28. Diagnóstico sintomáticofisiopatológicoetiológico Anemiaferropénicapor... Anemiamegaloblásticapor... Anemiade la inflamaciónpor... !!!

29. Anemia de los procesos crónicos Tratamiento

30. APC: ¿Necesidad de corregir anemia? Relación lineal entre - anemia y - morbimortalidad ¿causa o efecto? La mejoría de la anemia NO mejora la - morbimortalidad ni la - expectativa de vida La mejoría de la anemia +/- mejora la - calidad de vida

31. Anemia de los procesos crónicos Tratamiento - Corregir el freno eritropoyético - ¿Agentes estimulantes de la eritropoyesis? - Corregir el secuestro de hierro - ¿Hierro? - ¿Antagonistas de la hepcidina?

32. Anemia de los procesos crónicos Indicaciones de ESAs - Anemia por quimioterapia en cáncer - Anemia por azidotimidina en HIV - Anemia prequirúrgica ESAs en IRC ≠sólo efecto beneficiosos ESAs en APC efectos beneficiosos + deletéreos

33. Cancer y anemia

35. rHuEpo en cáncer: 3 instancias - Aumentar Hb para mejorar eficacia de RT - QT Hipótesis de la reducción de la hipoxia - Tratamiento de la anemia del cancer Objetivos - mejorar valores eritrocíticos - mejorar síntomas NO disminución del requerimiento transfusional  Indicación NO aprobada - Tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia Disminución del requerimiento transfusional en un 50 %  Indicación aprobada

36. Estudios (2007 - 2011)que relacionaron • - agentes estimulantes de la eritropoyesis • con • - sobrevida libre de progresión o con • - sobrevida global

37. Eritropoyetina en APC Dosis- epoetina 450 UI / Kg / semana o 10000 UI 3 veces por semana o 40000 UI 1 vez por semana - darbepoetina 2.25 ug / Kg / semana o 200 ug cada 2 semanas o 500 ug cada 3 semanas NO iniciar Epo con Hb >= 10 g/dL NO elevar Hb en más de 1 g/dL en 2 semanas NO elevar Hb más allá de 12 g/dL NO continuar si  Hb <= 1 g/dL en 6-8 semanas Agregar hierro si: - ferritina < 60 ug/L - % saturación Tf < 20 % - TfR/log Ft > 3.2 - hemosiderina disminuída en MO parenteral si: - malabsorción por enfermedad subyacente - intolerancia al hierro oral - anemia severa o sintomática

38. Anemia de los procesos crónicos Tratamiento con hierro El tratamiento con hierro NO es esencial para la efectividad de rHuEpo en APC Spivak - J Clin Onc 2011;29:97-105

39. Hepcidina: diana terapéutica - Agonistas de la hepcidina:  anemias con sobrecarga de hierro - Antagonistas de la hepcidina:  anemias hierro restrictas

40. Agonistas de la hepcidina (anemias con sobrecarga de hierro) - péptidos pequeños que imitan la acción de la hepcidina (minihepcidinas) Unión entre - hepcidina: 9 aminoácidos iniciales - ferroportina: 4º loop extracelular que contiene C326 - Estimulantes de la síntesis de hepcidina - BMP6: requiere dosis altas Tratamiento crónico  calcificaciones peritoneales - inactivación transgénica parcial de matriptasa (Inactivación completa  IRIDA)

41. Antagonistas de la hepcidina - Antagonistas de la regulación por hierro (BMP) - glicanos: glucosaminoglicano heparina o proteoglicanos sulfatados - noggina: de la familia BMP - forma soluble de hemojuvelina - componente ALK3 del receptor BMP tipo I - dorsomorfina: antagonista actividad kinasa del BMP-R - Antagonistas de la regulación por inflamación (IL6) - Ac anti IL6, IL6-R, vía señalización (mejora APC) - Antagonistas de la regulación por eritropoyesis - ESAs - inhibidores prolilhidroxilasas   HIF   hepcidina - Inhibidores síntesis hepcidina basados en ácidos nucleicos - oligonucleótidos antisentido o Si ARNs dirigidos contra hepcidina y/o sus reguladores - AcMo anti hepcidina (Lilly - Amgen) - AcMo anti loop extracelular de ferroportina (LY2928059) - Andamiajes proteicos/no proteicos atrapantes de hepcidina

42. Muchas gracias