PRINSIP KERJA OBAT

1. PRINSIP KERJA OBAT

2. Pengertian • Kerja obat ? Perubahan kondisi yang mengakibatkan timbulnya efek (respon) Efek obat ? Perubahan fungsi, struktur atau proses sebagai akibat kerja obat

3. Efek Efek utama Efek samping Efek yang tidak dikehendaki Efek yang dikehendaki

4. Apa faktor penentu efek obat ? 1. Derajat aktivitas pada sistem yang sudah ada sebelumnya Contoh : jika respon maksimal sudah tercapai, misal oleh substansi endogen, maka penambahan obat tidak lagi memberikan efek. 2. Penyakit yang diderita Contoh : Glikosida jantung akan meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung pada penderita gagal jantung, tapi tidak atau kurang berefek pada orang sehat

5. LEVEL AKSI OBAT • Tingkatan utama aksi obat dari yang sederhana menuju yang komplek : • molekuler, • Subseluler • sel, • organ atau jaringan, • organisme utuh, • interaksi antar organisme

6. Mekanisme aksi obat ? • Cara bagaimana obat bekerja sehingga menimbulkan efek • Mekanisme aksi obat: Non-Spesifik >> Aksi yang tidak diperantarai interaksi obat dengan target obat spesifik (reseptor) >> Berdasarkan sifat kimia-fisika sederhana

7. Spesifik >> Aksi yang diperantarai interaksi obat dengan target obat spesifik (reseptor) >> Target obat spesifik : reseptor, enzim, molekul pembawa, kanal ion

8. Mekanisme aksi non-spesifik • Sifat fisika • massa fisis • Osmosis • Adsorpsi • Rasa • radioaktivitas / radioopasitas • pengendapan protein • barier fisik • surfaktan

9. Sifat kimia • aktivitas asam-basa • pembentukan khelat • aktivitas oksidasi-reduksi

10. Farmakologi molekuler Ikatan obat dengan reseptor

11. Pendahuluan • Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat berinteraksi secara selektif dengan sistem biologi. • Untuk dapat menghasilkan efek, obat harus melewati bebrbagai proses yang menentukan dalam tubuh, yaitu ADME • Yang terpenting adalah obat harus dapat mencapai tempat aksinya untuk menghasilkan efek farmakologinya yang diharapkan.

12. Obat dapat digolongkan dengan berbagai cara, misalnya brdasarkan aksi farmakologinya atau berdasarkan stuktur kimianya. • Untuk kepentingan terapi, obat lebih mudah digolongkan berdasarkan aksi farmakologinya, contoh: antiepilepsi, antihipertensi, antimikroba dll

13. Penggolongan obat berdasarkan struktur kimia akan membantu, karena obat dengan struktur kimia serupa mungkin menghasilkan reaksi yang hampir sama. • Untuk itu kadang digabung obat berdasar aksi farmakologi dan struktur kimia. Misalnya obat antibakteri golongan sulfa, antibiotik golongan makrolida dl.

14. Dengan semakin diketahui interaksi obat dengan reseptor pada tingkat molekuler, dan untuk pengembangan dan penemuan obat terbaru, maka berkembanglah penggolongan obat berdasarkan tempat aksinya.

16. Fungsi reseptor • 1). Merangsang perubahan permeabilitas membran sel2). Pembentukan pembawa pesan kedua (second mesenger) contohnya cAMP, diasilgliserol, dan Inositol trifosfat.3). Mempengaruhi transkripsi Gen.

18. Dalam interaksi obat dengan reseptor umumna terdapat 2 tipe yaitu Agonis dan Antagonis. • Agonis • Merupakan interaksi obat dengan reseptor yang dapat berinteraksi dan menghasilkan suatu stimulus yang kemudian menghasilkan respon fisiologi. • Agonis mempunyai harga α = 1 karena mampu berikatan dengan reseptor dan menghasilkan efek secara maksimum.

19. Agonisme • Agonis : suatu ligand yang bila berinteraksi dapat menghasilkan efek (efek maksimum). • Agonisme dalam menghasilkan respon fisiologi (seluler) melalui dua cara : • 1. Agonisme langsung • 2. Agonisme tidak-langsung

20. Agonisme Langsung • Respon berasal dari interaksi agonis dengan reseptornya menyebabkan perubahan konformasi reseptor reseptor aktif menginisiasi proses biokimiawi sel. • Interaksi bisa berupa stimulasi atau penghambatan respon seluler. • Proses agonisme langsung merupakan hasil aktivasi reseptor oleh obat yang mempunyai efikasi (aktivitas intrinsik). • Contoh : aktivasi adrenalin thd reseptor adrenergik kontraksi otot polos vaskuler

21. Proses agonis langsungterdiri dari duatahap : • Pemberian sinyal dari agonis kepada reseptor untuk mengaktivasinya. Dalam hal ini, obat atau agonis merupakan pembawa pesan pertama (first messenger). • Penerusan sinyal oleh reseptor teraktivasi ke dalam komponen seluler untuk menginduksi respon seluler Æ diperantarai oleh second messenger

23. Agonisme Tidak Langsung • Senyawa obat mempengaruhi senyawa endogen dalam menjalankan fungsinya. • Melibatkan proses modulasi atau potensiasi efek senyawa endogen. • Contoh : Benzodiazepin dan barbiturat pada reseptor GABAA memperkuat aksi GABA pada reseptor tersebut

24. Antagonis • Antagonis merupakan suatu kejadian yang mengakibatkan pengurangan atau penghapusan suatu respon fisiologi tertentu. Senyawa antagonis juga dapat berinteraksi dengan reseptor tetapi tidak dapat menghasilkan efek, maka senyawa antagonis mempunyai afinitas tetapi mempunyai harga α = 0 karena tidak menghasilkan efek.

25. JENIS ANTAGONISME • Berdasarkan mekanisme thd makromolekul reseptor agonis. • Antagonisme tanpa melibatkan makromolekul reseptor agonis. • Antagonisme melibatkan makromolekul reseptor agonis

26. ANTAGONIS ANTAGONIS Tidak melibatkan molekul reseptor agonis Melibatkan molekul reseptor agonis • Antagonis kimiawi • Antagonis farmakokinetik • Antagonis fungsional • Antagonis fisiologi • Antagonis kimiawi • reversibel • ir-reversibel • Antagonis non-kompetitif

27. MEKANISME ANTAGONISME YANG TIDAK MELIBATKAN MAKRO MOLEKUL RESEPTOR • 1. Antagonisme kimiawi • Antagonisme yang terjadi pada dua senyawa mengalami reaksi kimia pada suatu larutan atau media sehingga mengakibatkan efek obat berkurang. • Contoh : tetrasiklin mengikat secara kelat logam-logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Al) Æ efek obat berkurang. • 2. Antagonisme farmakokinetika • Antagonisme ini terjadi jika suatu senyawa secara efektif menurunkan konsentrasi obat dalam bentuk aktifnya pada sisi aktif reseptor. • Contoh : fenobarbital Æ induksi enzim pemetabolisme warfarin Æ konsentrasi warfarin berkurang Æ efek berkurang

28. 3. Antagonisme fungsional atau fisiologi. • Antagonisme akibat dua agonis bekerja pada dua macam reseptor yang berbeda dan menghasilkan efek saling berlawanan pada fungsi fisiologik yang sama. • Antagonisme fungsional jika dua macam reseptor yang berbeda tersebut berada dalam sistem sel yang sama Contoh : antagonisme antara senyawa histamin dengan obat α1- adrenergik (fenilefrin) pada pembuluh darah vasodilatasi vs vasokonstriksi. • Antagonisme fisiologi jika dua macam reseptor tersebut berada pada sistem yang berbeda. Contoh : antagonisme glikosida jantung (kenaikan TD) dengan dihidralazin (penurunan TD)

29. MEKANISME ANTAGONISME YANG MELIBATKAN MAKRO MOLEKUL RESEPTOR • 1. . Antagonis kompetitif : • agonis dan antagonis memperebutkan kedudukannya pada reseptor pada sisi ikatan yang sama dengan agonis. • sisi agonis dan antagonis pada reseptor berdekatan, ikatan antagonis pada sisi aktifnya mengganggu secara fisik interaksi agonis dengan sisi aktifnya. • Sisi agonis dan antagonis berbeda, namun ikatan antagonis pada sisi aktifnya mempengaruhi reseptor agonis sehingga memungkinkan agonis dan antagonis tidak dapat secara bersamaan berinteraksi dengan reseptor. • Tipe antagonisme ini ada dua yaitu • antagonis kompetitif terbalikkan (reversibel) • antagonis kompetitif tak-terbalikkan (irreversibel)

30. 2. Antagonis non-kompetitif • Agonis dan antagonis berikatan pada waktu yang bersamaan, pada daerah selain reseptor. • Sebagian proses antagonisme non-kompetitif bersifat takterbalikkan oleh agonis, meskipun beberapa ada yang bersifat terbalikkan. • Contoh adalah aksi papaverin terhadap histamin pada reseptor histamin-1 otot polos trakea.

31. BREDASARKAN TRANSDUKSI SINYALNYA, RESEPTOR DIBAGI EMPAT; • Reseptor kanal ion (ligand-gated ion channel receptor). • Reseptor yang tergandeng dengan protein G (G protein couple receptor). • Reseptor yang terkait dengan aktivitas kinase (tyrosine kinase-linked receptor). • Reseptor intrseluler.

32. Perbedaan utama empat kelompok reseptor yang digolongkan berdasarkan transduksi signalnya

34. kanal ionsebagai target obat • Disebut juga ionotropik. Golongan reseptor ini merupakan reseptor membran yang langsung terhubung oleh suatu kanal ion dan memperantai aksi sinaptik yang cepat. • Contoh; reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABAA dan reseptor glutamat. • Kanal ion adalah suatu protein membran yang terdapat pada lapisan lipid membran sel.

35. Berdasarkan aktivasinya, kanal ion dibagi 5: • 1. kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels). • Kanal akan membuka sebagai respons terhadap terjadinya depolarisasi, dan akan menutup jika terjadi hiperpolarisasi. • Contoh: kanal ion Na+ dan K+ pada sel saraf dan otot, dan kanal Ca++ yang mengontrol pelepasan neurotransmitter pada ujung saraf presinaptik • 2. kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated channel) • Berespon terhadap adanya molekul ligan spesifik yang berada di daerah ekstraseluler di mana kanal berada. • Contoh; reseptor ach nikotik, reseptor AMPA, dan reseptor GABA

36. 3. kanal ion teraktivasi nukleotida siklik atau kalsium (Cyclic nucleotida-gated channel atau calcium activated channel). • Kanal yang berespons terhadap suatu senyawa yang berada di bagian intrasel, misalnya terhadap beberapa jenis second messenger seperti Ca dan cAMP. • 4. kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (strech-activated channel). • Kanal ini membuka dan menutup sebagai respons terhadap kekuatan mekanis yang timbul dari peregangan atau pengerutan lokal membran di sekitar kanal tersebut, mis jika sel mengembang atau mengkerut.

37. 5. kanal ion terkait protein G (G-protein-gated channel). • Kanal ini terkait dengan protein G dan teraktivasi jika protein G teraktivasi.

40. Leaking adalah pergerakan ion keluar dari dan masuk ke sel • Leaking pores adalah pori atau lubang yang menjadi jalan terjadinya leaking.

43. Note : • Jika depolarisasi menyebabkan penerusan potensial aksi sepanjang sel saraf, maka hiperpolarisasi menyebabkan penghambatan penerusan potensial aksi tersebut sehingga menghasilkan efek-efek depresi sistem saraf pusat.

47. Contoh obat popular yg bereaksi sebagai penyekat kanal K+ dan memicu pelepasan senyawa endogen adalah obat antidiabetes golongan sulfonilurea, ex : glibenklamid, tolbutamid, glipizid merupakan penyekat selektif terhadap kanal ion K+ yang sensitif terhadap ATP pada sel pankreatik.

48. Jika glukosa darah meningkat, glukosa akan ditransfor ke dalam sel beta pankreas dan mengalami metabolisme. • Metabolisme glukosa menghasilkan kadar ATP penutupan kanal KATP. penutupan kanal ini memicu depolarisasi yang akan membuka kanal ion Ca2+ intrasel yang pada gilirannya memicu sekresi insulin. insulin selanjutnya akan membantu transpor glukosa ke dalam sel-sel lainnya, sehingga menurunkan kadar gula darah.