ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ META TON TOKETO (POSTPARTUM)

1. ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ META TON TOKETO (POSTPARTUM) Σωτηρακόπουλος Νικόλαος Νεφρολόγος Επιμελητής Α΄ Γ. Ν. Κομοτηνής

2. ΑΙΤΙAPOSTPARTUM ΟΝΒ • Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (ΘΘΠ) • Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (ΟΑΣ) Θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες Θεωρούνται ενιαία νοσολογική οντότητα (ΘΘΠ-ΟΑΣ) ΘΘΠ ΟΑΣ Ωστόσο ασθενείς με ΘΘΠ μπορεί να μην εμφανίσουν ένα ή περισσότερα κριτήρια , ενώ ασθενείς με ΟΑΣ μπορεί να εμφανίσουν πυρετό ή νευρολογικά συμπτώματα Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοκυττοπενία συνήθως σοβαρότερη από του ΟΑΣ Νεφρική δυσλειτουργία συνήθως ηπιότερη από του ΟΑΣ Νευρολογικά συμπτώματα Πυρετός Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοκυττοπενία συνήθως ηπιότερη από της ΘΘΠ Νεφρική δυσλειτουργία συνήθως βαρύτερη από της ΘΘΠ

3. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ • Περιγράφηκε πρώτη φορά το 1968 • Συχνότητα: 1/25.000 κυήσεις (~250 περιστατικά) • Μέση ηλικία εμφάνισης τα 28 έτη • 38% στην πρώτη κύηση, 62% προηγήθηκαν 1-3 κυήσεις • 80% μετά τον τοκετό (από λίγες ώρες έως 9-15 μήνες μετά)

4. ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗΝ POSTPARTUM ΘΘΠ-ΟΑΣ; • Έχουν ενοχοποιηθεί: • Ιογενείς λοιμώξεις της προγεννητικής περιόδου • Παραμονή υπολειμμάτων πλακούντα • Πρώιμη χορήγηση αντισυλληπτικών μετά τον τοκετό

5. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ POSTPARTUM ΟΝΒ ΘΘΠ – ΟΑΣ Παρόμοια κλινική εικόνα, πιθανά μεγάλη παθογενετική διαφορά ΘΘΠ:Ανεπάρκεια της πρωτεάσης ADAMTS 13, η οποία διασπά τον παράγοντα von Willebrand ΟΑΣ:Μεταλλάξεις σε γονίδια πρωτεϊνών, οι οποίες εμπλέκονται στην ρύθμιση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος

6. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ POSTPARTUM ΘΘΠ Παράγων von Willebrand : μακρομοριακή γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό της πήξης μέσω συσσώρευσης και προσκόλλησης αιμοπεταλίων . Όσο μεγαλύτερα τα τμήματα του von Willebrand, τόσο μεγαλύτερη και η ικανότητα προσκόλλησης ΑΜΠ ADAMTS 13: μεταλλοπρωτεϊνάση του πλάσματος περιέχουσα ψευδάργυρο, η οποία διασπά τα μόρια του von Willebrand, την ώρα που εκκρίνονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα • Στη φυσιολογική κύηση τα επίπεδα του vWF αυξάνουν προοδευτικά έως και 200-500% προς το τέλος της κύησης • Αντίθετα, η δραστικότητα της ADAMTS 13 μειώνεται προοδευτικά από την 12η-16η εβδομάδα έως ~52% (22%-89%) προς το τέλος της κύησης, με άγνωστο μηχανισμό

7. Φυσιολογικό άτομο Ασθενής με ΘΘΠ Διασπασμένος παράγων Von Willebrand Προσκόλληση και συσσώρευση ΑΜΠ Αδιάσπαστος Von Willebrand Θέση σύνδεσης Θέση σύνδεσης Ενδοθηλιακό κύτταρο Ενδοθηλιακό κύτταρο Μόριο του παράγοντα von Willebrand διασπάται από την ADAMTS-13,την στιγμή που εκκρίνεται από το ενδοθηλιακό κύτταρο.

8. Η postpartum ΘΘΠ οφείλεται πιθανόν σε αυτοάνοσο μηχανισμό με σχηματισμό αντι-ADAMTS 13αντισωμάτων διαταράσσοντας ακόμα περισσότερο την ισορροπία ADAMTS13 – vWF Ροή αίματος Ερυθρά vWF ΑΜΠ Σχιστοκύτταρα ADAMTS 13

9. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ POSTPARTUM ΟΑΣ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ C3bBb Φυσιολογικό Παθολογικό Μη ενεργοποίηση Λύση κυττάρου

10. Σε περιπτώσεις μετάλλαξης των ρυθμιστικών πρωτεϊνών η εναλλακτική οδός του συμπληρώματος δεν ελέγχεται, με αποτέλεσμα την ευρύτερη ιστική βλάβη, τη δημιουργία μικροθρόμβων και τελικά την κλινική εικόνα ουραιμικού αιμολυτικού συνδρόμου Εναλλακτική οδός Ενεργοποίηση εναλλακτικής οδού Επιδιόρθωση Εναλλακτική οδός Βλάβη

11. Μελέτη σε 21 γυναίκες με ΟΑΣ της κύησης: • Υψηλή επίπτωση (18/21) μεταλλάξεων των ρυθμιστικών πρωτεϊνών με συχνότερη την μετάλλαξη του FH • 80% εκδηλώθηκε μετά τον τοκετό Γιατί το ΟΑΣ συμβαίνει μετά και όχι πριν τον τοκετό; Σε κάθε κύηση παρατηρείται ενεργοποίηση του συμπληρώματοςστην περιοχή του πλακούντα με σκοπό να προστατέψει τη μητέρα και το έμβρυο από λοιμώδεις ή τοξικούς παράγοντες. Οι εμβρυικοί ιστοί περιέχουν και αντιγόνα του πατέρα, οπότε ο πλακούντας είναι δυνητικά σημείο συνεχούς ενεργοποίησηςτου συμπληρώματος , με κίνδυνο την απώλεια του εμβρύου. Αυτό προλαμβάνεται με την παρουσία 3 ρυθμιστικών πρωτεϊνών(DAF, MCP και CD59)στην επιφάνεια της τροφοβλάστης που εφάπτεται με μητρικούς ιστούς ,από την 6η εβδ. έως τον τοκετό.

12. ΜΕΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ Η απελευθέρωση εμβρυικών κυττάρων στη μητρική κυκλοφορία Η απουσία της ρυθμιστικής δράσης του πλακούντα POSTPARTUM ΟΑΣ

13. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ • Οίδημα, ολιγουρία ή ανουρία • Ναυτία, έμετοι, ενίοτε πυρετός • Αιμορραγική διάθεση • Ίκτερος • Νευρολογικές εκδηλώσεις: Απούσες ή ποικίλης βαρύτητας • (κεφαλαλγία, σύγχυση, οπτικές διαταραχές, αφασία, λήθαργος, σπασμοί, κώμα) • ΑΠ: φυσιολογική, ήπια ή πολύ αυξημένη • Ενίοτε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις (καρδιά, ΚΝΣ) είναι μερικές φορές δυσανάλογα σοβαρές σε σχέση με την ουραιμία, την υπέρταση ή το βαθμό υπερυδάτωσης

14. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ • Αναιμία (ενίοτε σοβαρή, με παρουσία σχιστοκυττάρων) • Αυξημένη έμμεση χολερυθρίνη και LDH • Ελάττωση απτοσφαιρινών • Δικτυοερυθροκκυτάρωση • Αρνητική αντίδραση Coombs • Σοβαρή θρομβοπενία • Ενίοτε χαμηλό συμπλήρωμα • Ταχεία αύξηση ουρίας και κρεατινίνης • Γ. ούρων:ήπια πρωτεϊνουρία και ίσως αιματουρία με δύσμορφα ερυθρά και ερυθροκυτταρικούς κυλίνδρους

15. Σχιστοκύτταρα εξαιτίας μηχανικής καταστροφής των ερυθρών από τη μικροαγγειοπάθεια

16. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ • Όμοια με του τυπικού αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου • Θρόμβοι σε μικρές αρτηρίες, αρτηριόλια και σπειραματικά τριχοειδή • Ενίοτε συνοδεύονται από ινιδοειδή νέκρωσητου αγγειακού τοιχώματος • Συσσώρευση ινώδους υλικούμεταξύ ενδοθηλίου και βασικής μεμβράνης των σπειραματικών τριχοειδών • Οίδημα τριχοειδικού ενδοθηλίου • Πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος και σμίκρυνση του αυλού

17. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Διάχυτη πάχυνση του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος (βέλος) Θρόμβοι ινικής και ερυθρά αποφράσσουν τον αυλό (κεφαλή βέλους) Πάχυνση του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος με σμίκρυνση του αυλού

18. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ι ΣύνδρομοHELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count • Επιπλέκει το 0.2 – 0.6 % των κυήσεων • Μητρική θνητότητα ~1.1%, νεογνική θνητότητα 10-60% • 70% προ του τοκετού , 30% μετά τον τοκετό • Το postpartum HELLP εμφανίζεται στο πρώτο 48ωρο μετά τον τοκετό, και σπανιότερα έως επτά ημέρες μετά, • ΕΝΩ • η postpartum ΘΘΠ – ΟΑΣεμφανίζεται λίγες ώρες έως 9-15 μήνες μετά τον τοκετό.

19. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Κεφαλαλγία , ναυτία, έμετοι 30% Υπέρταση 85% Πρωτεϊνουρία 85% Ίκτερος <5% Πνευμονικό οίδημα 6% Άλγος δεξιού υποχονδρίου ή επιγαστραλγία 65% Αιμόλυση ( σχιστοκύτταρα, αύξηση έμμεσης χολερυθρίνης, αύξηση LDH) Αύξηση τρανσαμινασών Θρομβοπενία ( ενίοτε < 50.000 mm3) Οξεία νεφρική βλάβη συνήθως εμφανίζεται εάν υπάρξει επιπλοκή με DIC 20% Σε μελέτη 442 ασθενών με σ. HELLP, αυτές με postpartum HELLP εμφάνισαν συχνότερα πνευμονικό οίδημα και οξεία νεφρική βλάβη, καμία όμως δεν κατέληξε σε χρόνια νεφρική βλάβη

20. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ • Συμπερασματικά • Στην κλινική πράξη η Δ.Δ. είναι εξαιρετικά δύσκολη και βασίζεται κυρίως • στον χρόνο εμφάνισης των διαταραχών (προ του τοκετού συνήθως σ. HELLP, μετά τον τοκετόσυνήθως ΘΘΠ-ΟΑΣ ) • στην αύξηση των τρανσαμινασών που συνηγορεί υπέρ του σ. HELLP Ιδιαίτερα επί εμφάνισης των διαταραχών προ του τοκετού, η διαφορική διάγνωση HELLP και ΘΘΠ-ΟΑΣ είναι κριτικής σημασίας, γιατί ο τοκετός αποτελεί την βασική αντιμετώπιση του σ. HELLP

21. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΙΙ Οξύ λιπώδες ήπαρ της κύησης (μικροφυσσαλιδώδεις εναποθέσεις λίπους στα ηπατοκκύταρα) Επιπλέκει 1 / 7.000 – 15.000 κυήσεις Μητρική θνητότητα 18%, εμβρυική θνητότητα 23% Μέση έναρξη 35η-36η εβδομάδα κύησης (26η-40η εβδ.) προ του τοκετού Συνδυάζει εκδηλώσεις του HELLP, ΘΘΠ - ΟΑΣ και DIC Επί εμφάνισης ΟΝΒ, αυτή έχει την εικόνα ΟΣΝ, με αύξηση του ουρικού οξέοςδυσανάλογη όμως του βαθμού της νεφρικής βλάβης O ηπατικός έλεγχος αποκαθίσταται μέσα στην πρώτη εβδομάδα μετά τον τοκετό, υποδηλώνουσα την ανάρρωση, σε αντίθεση με το ΘΘΠ – ΟΑΣ

22. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

23. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Απαιτείται άμεσα τοκετός, αλλιώς μπορεί να εξελιχθεί σε πλήρη ηπατική ανεπάρκεια, αιμορραγία και θάνατο

24. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΘΠ -ΟΑΣ Επί εκδήλωσης προ του τοκετού:Πρόκληση τοκετού Υποστηρικτικά μέτρα: Ρύθμιση ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών Αντι-υπερτασική αγωγή Μετάγγιση ερυθρών , αιμοπεταλίων 80% λόγω σοβαρής ΟΝΒ απαιτεί κάθαρση ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΚΛΟΓΗΣ Άμεσα πλασμαφαίρεση: Με όγκο πλάσματος 1,5X1 (3 πρώτες ημέρες) και στη συνέχεια 1Χ1 (όπου δεν είναι διαθέσιμη, χορήγηση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος) Η θεραπεία συνεχίζεται καθημερινά έως ότου η LDH επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα και τα ΑΜΠ> 150.000/mm3 Αυτό επιτυγχάνεται σε 7-16 ημέρες (3-107)

25. ΠΡΟΓΝΩΣΗ Ελάχιστες μελέτες περιορισμένη γνώση • Προ της πλασμαφαίρεσης 90% θνητότητα • Μετά την πλασμαφαίρεση • Αναδρομική μελέτη με 11 ασθενείς: • 2 απεβίωσαν • 4 τελικό στάδιο ΧΝΑ • 5 επανέκτησαν τη νεφρική τους λειτουργία • (Egerman RS, Am J Obstet Gynecol 1996) • Στη μελέτη με τις μεταλλάξεις του συμπληρώματος: • Συνολικά 76% τελικό στάδιο ΧΝΑ (το 62% μέσα στον πρώτο μήνα) • (Fakhouri F. Am J Soc Nephrol 2010)

26. Ευχαριστώ πολύ